Какво е синдром на Ангелман?

Синдромът на Ангелман е рядко генетично заболяване, което се проявява с честота 1 на 12 000 до 1 на 20 000 новородени. Дължи се на делеция (изтриване) на UBE3A гена [ref.2].

Състоянието засяга основно нервната система. Наблюдават се типични лицеви изменения. Налице са сериозно умствено изоставане, проблеми с речта и общуването, атаксия (липса на координация на волевите движения), както и характерно поведение (непредизвикани изблици на смях). Някои допълнителни симптоми могат да включват припадъци и затруднения при спането.

Епидемиология

Хромозомната мутация при дете, според статистиката, може да се развие както на фона на такива мутации в родителите, така и при отсъствието на такива. Няма ясен наследствен характер при синдрома на Angelmann (CA), но вероятността за развитие на патология при родители с хромозомни мутации е доста висока.

Интересно е също така, че ако едно семейство вече има дете със СА, има шанс от един процента да има второ дете от същия тип, дори ако родителите са здрави.

Все още няма точна статистика за броя на пациентите със синдром на Anghelman. Може би вината е разнообразие от симптоми, които могат да се появят в определен състав или за дълго време въобще не възникват. Предполага се, че разпространението на заболяването е: 1 дете на 20 000 новородени. Но тази цифра е много приблизителна.

Причини синдром на Aнгелман

Синдромът на Ангелман е медицинското име за хромозомна патология, но в никакъв случай не е единственият. При хората това заболяване се нарича синдром на марионетки и синдром на щастлива марионетка, синдром на Петрушка и синдром на смешна кукла. Да, какви имена хората не могат да измислят (понякога дори обиждат за самите пациенти и техните родители), но болестта е болест, колкото и странно да изглежда външно и каквито и да са причините за това.

И причините за развитието на синдрома на Angelman, както и много други генетични патологии, във всички случаи са нарушения в структурата на един от хромозомите или хромозомния набор като цяло. Но само в нашия случай целият проблем е в 15-те хромозоми, предавани от майката. Т.е. Бащината хромозома в този случай няма отклонения, но жената претърпява определени мутации.

Според вида хромозомни аномалии синдромът на Angelmann се отнася до хромозомни мутации. Такива мутации са:

  • Заличаване (липса на хромозома регион съдържащ специфичен набор от гени, и ако нито един от гените става въпрос микроделеции), което е резултат от две прекъснатости и един събиране когато губи част от оригиналната хромозомата.
  • Дублирането (наличието на допълнителен сайт в хромозомата, което е копие на вече наличното), което в повечето случаи води до смърт на човек, по-рядко – до безплодие.
  • Инверсия (инверсия на хромозома секции на 180 градуса, т.е., в обратна посока, и след това в него гени са подредени в обратен ред), когато прекъснатата хромозомата краища свързани в ред, различен от оригинала.
  • Вмъкване (ако част от генетичния материал в хромозомата не е на мястото му),
  • транслокация (ако част от хромозомата се свързва с друга хромозома, такава мутация може да бъде взаимна без загуба на места).

Получавайки мутирала хромозома от нищо неподозираща майка, бебето е обречено да се роди с отклонения предварително. Най-честата причина за развитието на синдрома на Ангелман все още е изтриването на майчината хромозома 15, когато в нея няма малка площ. По-рядко срещащи се мутации в синдрома на „смелата кукла“ са:

  • преместване,
  • диозомия с един баща (ако детето получи чифт хромозоми от бащата, липсва майчината хромозома)
  • мутация на гени в ДНК, които са и основен материал (генетичен материал) и инструкция за правилното му използване (по-специално мутация на ube3a гена в майчината хромозома).

Наличието на една от тези мутации в родителите е рисков фактор за синдрома на Anghelman при деца. Но не само хромозомните мутации, но и геномните мутации (които са свързани с количествена промяна в хромозомните комплекти и се срещат по-често от хромозомите) могат да предизвикат развитието на болестта при детето. За общи геномни мутации може да се отдаде тризомия на хромозомите (ако човек има хромозомен набор има повече от 46 хромозоми).

За патологията на бебето не е задължително родителите да имат хромозомни аномалии. И все пак има определен процент пациенти, чието заболяване е наследствено.

Патогенеза

Генетичната информация за всяко отделно човешко тяло се съдържа в 23 двойки хромозоми. Една хромозома от двойката се предава на детето от бащата, а другата от майката. Всички двойки хромозоми се различават по форма и размер и носят в себе си определена информация. Така че 23 двойки хромозоми (X и Y хромозоми) са отговорни за формирането на сексуалните характеристики на детето (XX – момиче, XY-boy, докато едно дете може да получи Y-хромозома само от баща си).

В идеалния случай детето получава от родителите си 46 хромозоми, които формират неговите генетични атрибути, които го определят като индивид. По-голям брой хромозоми се нарича тризомия и се счита за отклонение от нормата. Например, наличието на 47 хромозома в хромозомния набор (кариотип, който определя видовете и индивидуалните характеристики) предизвиква появата на синдрома на Даун.

Ако хромозомите са оцветени със специално боядисване, тогава в микроскопа могат да се видят ленти с различни нюанси по всеки от тях. Във всяка група има огромен брой гени. Всички тези групи са преброени от учените и имат фиксирано местоположение. Липсата на една от лентите се счита за отклонение от нормата. При синдрома на Angelmann много често наблюдавате липсата на сегменти от майчината хромозома в интервала q11-q13, намиращ се в дългата ръка, броят на ДНК базите, в които са само около 4 милиона.

Основният компонент на хромозомата е невероятно дълга ДНК молекула, съдържаща хиляди гени и десетки и стотици милиони азотни бази. По този начин, 15-те хромозоми, отговорни за развитието на синдрома на Angelman и няколко други, съдържат 1200 гени и около 100 милиона бази. Всяко нарушение в структурата на ДНК молекулата задължително ще повлияе на появата и развитието на нероденото дете.

Генетичната информация, съдържаща се в гените, се превръща в протеин или РНК. Този процес се нарича генна експресия. По този начин генетичната информация, получена от родителите, получава както форма, така и съдържание, въплътено в уникалния им наследник на женския или мъжкия пол.

Има редица патологии с некласически тип наследство, включително Angelman синдром, при който гените, получени от родители като част от сдвоени хромозоми са уникален печатен родители и се проявяват по различен начин.

Така че, Angelman синдром е отличен пример на геномна отпечатване, при което експресията на гени в тялото на детето е пряко в зависимост от които майки получен алели (са разположени на еднакви части на сдвоени хромозоми различни форми на същия ген, получен от бащата и майката) , Т.е. Да доведе до появата на синдром, нарушения в хромозомата на майката, а мутации и разстройства бащините хромозомната структура предизвикват много различни заболявания.

При това заболяване има липса на специфични гени в хромозомата на майката или загуба / намаление на активността на отделните гени (в повечето случаи ube3a ген, включен в метаболизма на убиквитин – протеиново разграждане други регулаторни протеини). Вследствие на това детето се диагностицира с аномалии в умственото развитие и физически деформации.

Симптоми синдром на Aнгелман

Симптомите на синдрома на Angelman засягат различни аспекти на живота и развитието на детето: физически, неврологични и психически. Въз основа на това можем да различим три групи симптоми, които показват развитието на тази патология.

  • Външни или физически симптоми:
    • несъразмерно малка глава в сравнение с багажника и крайниците, които са с нормален размер,
    • твърде широка уста,
    • на лицето почти винаги има усмивка (с отворена уста),
    • редки зъби,
    • тясна горна устна,
    • често залепване на широк език,
    • изпъкнала долна челюст,
    • остра брадичка,
    • много лека кожа,
    • често и косми (албинизъм, свързан с факта, че тялото не произвежда пигмента меланин),
    • тъмни петна по светлата кожа (хипопигментация поради недостатъчно производство на меланин)
    • физически или външни симптоми: очни заболявания като страбизъм или атрофия на оптичния нерв,
    • кривина на гръбначния стълб (сколиоза),
    • твърди крака (когато ходене човек не огъва коленете си поради малката подвижност на ставите, оттук и сравнението с марионетната походка).
  • Симптоми, свързани с психическо и емоционално развитие:
    • силно изоставане в психическото развитие,
    • ненужно емоционално, шумно, раздразнено поведение, често пляскане,
    • изразената привързаност, подчертана от постоянната усмивка на лицето,
    • често, безполезен смях.
  • Неврологични симптоми:
    • тремор на крайниците,
    • недостатъчна координация на движенията със загуба на равновесие,
    • намален мускулен тонус,
    • различни разстройства на съня,
    • чести истерични припадъци в детска възраст,
    • увреждания на говора (детето започва да говори късно, има лоши умения за комуникация и неразбираема реч),
    • хиперактивност на фона на повишена възбудимост,
    • трудности при концентрация и обучение.

Но това е обобщена картина на болестта. Всъщност, клиничната картина на синдрома на Anghelman до голяма степен зависи от стадия на развитие на заболяването и вида на хромозомната мутация, причиняваща патологията. И това означава, че при различни пациенти симптоматиката на заболяването може да се различава значително, което за дълго време не позволява изолиране на патологията, наред с други, с подобна клинична картина.

От общия брой симптоми могат да бъдат идентифицирани такива, които са характерни за всички пациенти без изключение:

  • тежки отклонения в умственото развитие,
  • неадекватно поведение (безсмислен смях, повишена възбуда, слаба концентрация на внимание, състояние на еуфория);
  • недостатъчно развитие на двигателните умения,
  • лоша координация на движенията, атаксия на ходене (неравномерно темпо, люлеене от страна на страна и т.н.), тремор на крайниците.
  • нарушаване на речта с преобладаване на невербалните средства за комуникация.

Сред симптомите, които се наблюдават при по-голямата част от пациентите, можем да различим тези:

  • несъразмерна глава и багаж, причинени от забавяне на физическото развитие,
  • при много пациенти формата на черепа е такава, че размерът на мозъка остава по-малък, отколкото при здрави хора (микроцефалия)
  • епилептични припадъци на възраст до 3 години с прогресивно намаляване на силата и честотата при пациенти в старческа възраст,
  • изкривяване на индексите на ЕЕГ (колебания и висока амплитуда на нискочестотните вълни).

Тези симптоми се срещат доста често, въпреки това при 20% от пациентите със синдром на Angelmann те отсъстват. Още по-рядко може да се диагностицират такива прояви на болестта като:

  • изразен или лек страбизъм,
  • слаб контрол върху движението на езика, в резултат на което пациентите често избиват езика си без причина,
  • трудности при преглъщане и смучене, особено при по-малки деца,
  • нарушение на пигментацията на кожата и очите,
  • повдигнати или огънати по време на ходене на ръце,
  • гиперрефлексия,
  • нарушения на съня, особено в детството,
  • често слюнчване,
  • неудържима жажда,
  • прекомерно активни дъвчащи движения,
  • свръхчувствителност към топлина,
  • плоска глава,
  • напреднала долна челюст

Диагностика синдром на Ангелман

Синдромът на Angelman е вродена патология на развитието. Но поради някои обстоятелства, диагностицирането в ранна детска възраст и детството най-често не е възможно. Причината за това е неспецифичността и леките симптоми при кърмачета и малки деца до 3 години. А разпространението на болестта в нашата страна не е толкова голямо, че лекарите са се научили да я разпознават сред нейните.

Angelman синдром при новородени може да се прояви под формата на намаляване на мускулния тонус, което се проявява под формата на проблеми с храненето (слабост смучещи и гълтане рефлекс), и по-късно затруднения в обучението, да ходят (такива деца много по-късно започват ходене). Тези симптоми са първите признаци на отклонение в развитието на бебето, което може да бъде свързано с хромозомна аномалия. Потвърдете това предположение може само генетичен анализ.

Особено внимание се обръща на деца, чиито родители имат различни геномни или хромозомни аномалии. След popervosti заболяване не може да се прояви по някакъв начин, и ако се открият аномалии във времето, започна да се енергично се ангажират с детето, то е възможно да се постигне много по-голям успех в обучението, блокиране на прогресията на заболяването.

Ако родителите имат различни хромозомни аномалии, генетичният анализ се извършва още преди раждането на бебето, тъй като СА е една от патологиите, които могат да бъдат открити в ембрионално състояние.

Събирането на материали за генетични изследвания може да се извърши по два начина:

  • инвазивен (с определен процент риск, тъй като се изисква да влезе в матката, за да вземе тест за амниотична течност),
  • неинвазивен (ДНК анализ на бебето от кръвта на майката).

След това се извършват следните изследвания:

  • флуоресцентна in situ хибридизация (FISH метод) – свързване на ДНК сонда, белязана със специално оцветител към изследваната ДНК, последвано от микроскопско изследване.
  • анализ на мутации в ube3a гена и отпечатване на гени,
  • анализ на ДНК метилирането с помощта на специални методи, използвани в генетиката.

Генетичните анализи дават доста точна информация в случай на хромозомни аномалии, така че бъдещите родители предварително да знаят за какво трябва да бъдат подготвени. Въпреки това има изключения. При определена група пациенти, при наличието на всички симптоми, показващи симптомите, резултатите от анализите остават нормални. Т.е. За да се разкрие патологията, е възможно единствено внимателно да се наблюдава детето от най-ранното детство: как се храни, когато той започва да ходи и да говори, дали краката се навеждат при ходене и т.н.

В допълнение към FISH-метод, сред методи за диагностично средство Angelman синдром могат да бъдат разграничени томография (СТ или MRI), което помага да се определи състоянието и размера на мозъка, и електроенцефалограмата (ЕЕГ), което показва, как отделните части на мозъка на труд.

Окончателната диагноза на лекарите обикновено се определя на възраст 3-7 години, когато пациентът вече има повечето симптоми и динамиката на развитието на болестта е видима.