Увреждане на клетката при хипоксия

От какво е от съществено значение за оцеляването на прокариотните и еукариотните организми?

Способността за усещане и реагиране на промените в кислорода е от съществено значение за оцеляването на прокариотните и еукариотните организми. Механизмите за улавяне на кислород са разработени, за да поддържат хомеостазата на клетките и тъканите, както и да се адаптират към хроничните ниско кислородни състояния.

Молекулярният кислород е от съществено значение за развитието и растежа на многоклетъчните организми. Бозайниците са развили сложна физиологична мрежа за поддържане на кислородна хомеостаза на тъканно ниво, която включва улавянето, свързването, транспортирането и доставянето на молекулярен кислород. Един от критичните аспекти на тази мрежа е способността да реагират на нискокислородни условия.

Какво е нужно за адаптирането на клетките към хипоксични състояния?

За да се адаптират клетките към хипоксични състояния, те трябва да могат да усетят промените в кислорода и да реагират съответно. Започването на тези отговори може да бъде бързо и да включва транскрипционни и посттранскрипционни механизми. Въпреки че сега е придобита голяма представа за начина, по който клетъчните пътища за трансдуциране на сигнала са регулирани от хипоксия, механизмите на това, как клетките усещат промени в кислорода са били наскоро изяснени. Настоящите кандидати за кислородни сензори включват семейството пролил хидроксилаза ензими, които изискват молекулярен кислород за активност, семейството на ензимите оксидаза, които намаляват реактивните кислородни видове, кислород чувствителните йонни канали и веригата на електронен транспорт.

Разнообразие от вътреклетъчни органели също са замесени в детектирането на кислорода, като йонните канали, митохондриите и ендоплазмения ретикулум, и е важно да се определи ясно дали те усещат промени в кислородното напрежение директно или чрез все още неизвестни механизми.

Какво е хипоксия?

Хипоксията е широко наименование, използвано за състояние, при което потреблението на кислород надвишава доставката на кислород. В резултат на хипоксия, нивата на аденозинтрифосфата спадат, клетъчните функции не могат да бъдат поддържани и ако състоянието трае достатъчно дълго, клетките умират.

Хипоксията (кислороден глад) е един от главните патологични фактори, които увреждат клетката. Това състояние може да възникне при редица заболявания и патологични процеси. Най-честите причини за хипоксията са:

  • Исхемия /нарушено кръвоснабдяване на тъканта/ – настъпва при нарушение в кръвоснабдяването на органите и тъканите, при намален лумен на съдовете при атеросклероза, при тяхното запушване при тромбоза, емболия или при външна компресия на кръвоносен съд.
  • Кислородна недостатъчност – наблюдава се при сърдечна и дихателна недостатъчност при миокардити, ендокардити, при хроничната обструктивна болест на белия дроб и др.
  • Нарушен кислородно – транспортен капацитет на кръвта – среща се при анемии и отравяния със СО.

Последният образува карбоксихемоглобин в еритроцитите, който води до тотален блокаж в кислородния обмен.
Независимо от това, какъв е хипоксичният фактор, настъпващото увреждане на клетката при хипоксия може да бъде:

  • възстановимо
  • невъзстановимо

Какви са механизмите на възстановимо клетъчно увреждане?

Механизмите на възстановимо клетъчно увреждане протича в няколко фази:

  • Нарушение в аеробното дишане на клетката – то се изразява с намаление или преустановяване продукцията на АТФ.

Нарушение в дейността на „натриевата помпа“, което се демонстрира с нарушение в активността на мембранния транспорт на Na+, K+, ATФ – таза. В резултат на това в клетката се натрупва Na+ и започва загуба на К+. Настъпва увеличение на вътреклетъчното осмотично налягане, което се съпровожда с натрупване на неорганични фосфати, лактати и пуринови нуклеотиди. По този начин се нарушава осмотичното равновесие между клетката и междуклетъчното пространство. В клетката започва да се задържа вода, която предизвиква клетъчно оводняване или набъбване.

Острото клетъчно набъбване е първата и най-ранна промяна при увреждане на клетката при хипоксия. Откъсване на рибозомите от ендоплазматичния ретикулум, като израз на потискане на белтъчната синтеза и образуване на мембранни вакуоли и миелинови фигури.

Какви са причините за настъпване на невъзстановимо увреждане?

Невъзстановимото увреждане в клетката започва по правило оттам, където завършва възвратимото увреждане. Две са основните причини за настъпване на невъзстановимо увреждане:

  • Нарушение на аеробното дишане. Тук вече преустановената синтеза на аденозинтрифосфат в митохондриите е съпроводена с едновременно увеличение на аденозинмонофосфат. По този начин се стига до стимулация на фруктокиназата и фосфорилацията, която завършва с анаеробна гликолиза. Последната води до бързо изчерпване на гликогена и натрупване на млечна киселина и неорганични фосфати, които променят вътреклетъчното рН. Тези промени в биохимизма на клетката се съпровождат със структурни изменения. Те засягат цитоскелета на клетката и най-вече митохондриалните мембрани.
  • Увреждане на клетъчните мембрани. От тук започва фазата на невъзстановимото клетъчно увреждане. Тя е свързана с функционален и структурен дефект на клетъчната мембрана.

При какви фактори може да възникнат мембранните увреждания?

Мембранните увреждания могат да възникнат при действието на няколко фактора:

  • Прогресивна загуба на фосфолипиди, което се дължи на активиране на мембранните фосфолипази от увеличеното калциево присъствие в клетката или понижаване на фосфолипидното рециклиране и синтезиране, което е най-вероятно свързано със загубата на АТФ.
  • Промени в цитоскелета на клетката – активирането на клетъчните протеази води до увеличение на клетъчния калций. Това от своя страна предизвиква деградация на междинните елементи на клетъчния скелет и разцепване на клетъчната мембрана. Последната става неустойчива при разтягане, бързо и лесно се разкъсва и раздробява при условие на клетъчно набъбване.
  • Токсични кислородни радикали – при възстановяването на кръвния ток в зоната на исхемия или исхемизиран орган се отделят токсични кислородни радикали от формиращите се обширни инфилтрати от полинуклеарни левкоцити. Тези радикали водят до т.нар. „реперфузно“ увреждане на клетката.
  • Липидни разпадни продукти – свободните мастни киселини и лизофосфолипидите се натрупват в исхемичните клетки, като резултат от фосфолипидната деградация. Това довежда до образуване на липидни разпадни продукти, които имат пряко токсично действие върху мембраните.

Нарушаване целостта на мембраните води до масивно нахлуване на калций в клетката от извънклетъчното пространство. В резултат на това настъпва дисфункция на митохондриите, инхибиция на клетъчните ензими, денатурация на протеините и последваща коагулационна некроза на клетката.

Как се характеризират уврежданията в клетката при необратимите промени?

При необратимите промени уврежданията в клетката се характеризират с:

  • обширни увреждания на плазмените мембрани – нагъване, деформация, разкъсване до раздробяване
    силно изразена вакуолизация на митохондриите и поява на големи аморфни електронно плътни гранули в матрикса им
  • Откъсване на рибозомите от ендоплазматичния ретикулум
  • Набъбване на лизозомите и увреждане на лизозомните мембрани с последващ излив на ензими в цитоплазмата. Тук се активират киселите хидролази и започва процес на дигестия на клетката и нейните компоненти, която завършва със смърт на клетката. На мястото на загиналата клетка се натрупват миелинови фигури, които впоследствие се фагоцитират и разграждат в макрофагите на интерстициума.

При разкъсването на клетъчната мембрана в извънклетъчното пространство се изливат активирани лизозомни ензими. Те попадат в кръвта, където могат да бъдат доказани с методите на патобиохимията. Тяхното откриване има голяма диагностична стойност за съществуващия процес на некротизиране на клетките. В този смисъл те могат да играят ролята на диагностични маркери, въпреки техния неспецифичен характер.

Автор: д-р Теодора Тотева-Петкова