Кумулативни мукополизахаридози

Кумулативни мукополизахаридози

Какво са кумулативните мукополизахаридози?

Кумулативните мукополизахаридози са група от метаболитни нарушения, причинени от отсъствието или неправилното функциониране на лизозомните ензими, необходими за разграждане на молекулите, наречени гликозаминогликани. Тези дълги вериги от захарни въглехидрати се намират в клетките, които спомагат за изграждането на костите, хрущялите, сухожилията, роговицата, кожата и съединителната тъкан. Глюкозаминогликаните (по-рано наричани мукополизахариди) също се намират в течностите, които смазват ставите.

Субекти с мукополизахаридоза или не произвеждат достатъчно един от единадесетте ензими, необходими за разграждането на тези захарни вериги в по-прости молекули, или те произвеждат ензими, които не работят правилно. С течение на времето тези гликозаминогликани се събират в клетките, кръвта и съединителната тъкан. Резултатът е постоянно, прогресивно клетъчно увреждане, което засяга външния вид, физическите способности, функционирането на органите и системата и в повечето случаи психическото развитие.

Мукополизахаридозите са част от фамилията на лизозомното съхранение, група от повече от 40 генетични нарушения, които се получават, когато лизозомният органел в животинските клетки се повреди. Лизозомът може да се смята за център за рециклиране на клетката, защото той обработва нежелан материал в други вещества, които клетката може да използва.
Лизозомите разграждат тази нежелана материя чрез ензими, високоспециализирани протеини, които са от съществено значение за оцеляването. Лизозомните разстройства като кумулативни мукополизахаридози се задействат, когато даден ензим съществува в твърде малко количество или напълно липсва. Тези заболявания са автозомно рецесивни, с изключение на мукополизахаридоза тип II, която е X-свързана.

Кумулативните мукополизахаридози могат да бъдат класифицирани по следния начин:

• Мукополизахаридоза тип I
• Мукополизахаридоза тип II
• Мукополизахаридоза тип III
• Мукополизахаридоза тип IV
• Мукополизахаридоза тип VI
• Мукополизахаридоза тип VII

Мукополизахаридоза тип I

От мукополизахаридозите, мукополизахаридоза тип I е най-разпространеният тип. Тя е хетерогенна и тежестта на симптомите силно варира. Исторически диапазонът от слабите към тежките форми е следният: синдром на Хърлър, синдром на Хърлър-Шей и синдром на Шей. Мукополизахаридоза тип I е рядко унаследено лизозомно заболяване, причинено от дефицит на лизозомния ензим алфа-L- идуронидаза.

Болестта се унаследява по автозомно рецесивен начин. Дефицитът на алфа-L-идуронидазата води до неспособност на лизозомата да разгради глюкозоаминогликани, а именно дерматан сулфат и хепаран сулфат. Този процес е от съществено значение за нормалния растеж и хомеостазата на тъканите. При тази болест, глюкозоаминогликаните се натрупва постепенно в лизозомите, в крайна сметка причинява клетъчна, тъканна и органна дисфункция чрез до голяма степен неизвестни патофизиологични механизми. На биохимично ниво дефицитът на алфа-L-идуронидазата води до повишаване на екскрецията на дерматан сулфат и хепаран сулфат в урината при пациенти с това заболяване.

Синдромът на Hurler се причинява от мутация в гена, който кодира алфа-L-идуронидазата на хромозома 4. Много мутации са намерени на това място, включително мутации, които причиняват синдром на Хърлър, синдром на Scheie и синдром на Hurler- Scheie.
Наблюдава се масивен череп, дебели устни, високо небце, макроглосия, къса шия. Това се съчетава с дорзална кифосколиоза и късо туловище. Налице е деформация на гръдния кош, коремът е силно увеличен по размери.

Микроскопски е нарушен е процесът на периосталното и енхондралното вкостяване, поради отлагане на глюкозоаминогликани в хрущялната тъкан. Хрущялните клетки са балонирани, не образуват колонки, поради което растежът на костта се задържа. Глюкозоаминогликаните се отлагат в сухожилията, стените на съдовете и сърдечните клапи. Луменът на коронарните съдове е стеснен. В митралната и аортната клапа се наблюдава васкуларизация и калциноза.
Миокардът е хипертрофичен. Глюкозоаминогликаните се натрупва в хепатоцитите и в клетките на моноцитно-макрофагиалната система, роговицата, хипофизата, невроните, вегетативните ганглии. Електронно микроскопски се наблюдават се промени в структурата на лизозомите. В тях се открива абнормно натрупване на материал, който им придава характерна картина, описана като „зеброподобни телца“.

Мукополизахаридоза тип II

Мукополизахаридозата тип II, известна също като синдром на Хънтър, е състояние, което засяга много различни части на тялото и се проявява почти изключително при мъжете. Това е прогресивно инвалидизиращо разстройство. Скоростта на прогресиране варира сред засегнатите индивиди. При раждането индивидите с това заболяване не показват никакви признаци на заболяването. Между възраст 2 и 4-годишна възраст се наблюдават първите признаци – пълни устни, големи заоблени бузи, широк нос и уголемен език (макроглосия). Стесняването на дихателните пътища причинява често инфекции на горните дихателни пътища и кратки паузи при дишане по време на сън (сънна апнея).

Има два вида мукополизахаридоза тип II, тежки и леки типове. Докато и двата вида засягат много различни органи и тъкани, хората с тежка форма също изпитват спад в интелектуалната функция и по-бързо прогресиране на заболяването. Хората с тежката форма започват да губят основни функционални умения (развитие на регресия) на възраст между 6 и 8 години. Продължителността на живот на тези индивиди е от 10 до 20 години. Хората с лека форма също имат по-кратък живот, но те обикновено живеят в зряла възраст и тяхната интелигентност не е засегната. Сърдечните заболявания и обструкцията на дихателните пътища са основни причини за смърт при хора с двата вида мукополизахаридоза.

Мукополизахаридозата тип III

Мукополизахаридозата тип III, известна още като синдром на Санфилипо, е прогресивно разстройство, което засяга главно мозъка и гръбначния мозък (централната нервна система). Могат да бъдат включени и други системи на тялото. Четири ензими участват в различните подвидове на синдром на Санфилипо. Лица с тип А нямат ензима хепаран сулфат сулфатаза. Лица с тип В нямат ензима N-ацетил-алфа-D-глюкозаминидаза. Пациентите с тип С нямат ацетил-СоА: алфа-глюкозаминид ацетилтрансфераза. Пациентите с тип D нямат ензима N-ацетилглюкозамин-6-сулфатаза. В резултат на тези различни ензимни дефицити се наблюдава повишаване на екскрецията на хепаран сулфат в урината при пациенти с мукополизахаридоза тип III.

Физическите характеристики на мукополизахаридоза тип III са по-слабо изразени от тези на други видове мукополизахаридоза. Индивидите с мукополизахаридоза тип III обикновено имат леко „груби“ черти на лицето, голяма глава (макроцефалия), леко уголемен черен дроб (лека хепатомегалия). Някои болни имат късогледство, скованост на ставите или лек дисостозен мултиплекс, което се отнася до множество скелетни аномалии, наблюдавани при рентгеново изследване. Засегнатите индивиди често изпитват хронична диария и повтарящи се инфекции на горните дихателни пътища и ушите. Хората с мукопоизахаидоза тип III може също да имат проблеми със загубата на слуха и зрението.

Мукополизахаридоза тип III води до натрупване на глюкозаминогликан в много тъкани. Оцветяването с хематоксилин-еозин показва хепатоцелуларна дилатация с разреждане на цитоплазмата. Биопсичните проби показват значително колоидно желязно оцветяване на хепатоцитите. Електронната микроскопия разкрива характерни мембранно-свързани инклузии в хепатоцитите и клетките на Купфер.

Мукополизахаридозата тип IV

Мукополизахаридозата тип IV, известна също като синдром на Morquio, е прогресивно състояние, което засяга главно скелета. Степента, при която симптомите се влошават, варира в отделните засегнати индивиди. Първите признаци и симптоми обикновено стават видими в ранното детство. Засегнатите индивиди развиват различни скелетни аномалии, включително нисък ръст, аномалии на ребрата, гръдния кош, гръбначния стълб, бедрата и китките. Одонеоидната хипоплазия може да доведе до неправилно подравняване на шийните прешлени, което може да компресира и уврежда гръбначния мозък, което води до парализа или смърт.

Проучване за случай на аутопсия при пациент със синдром на Morquio A показва системни материали за съхранение в множество тъкани (трахеята, белия дроб, щитовидната жлеза, ходилото, аортата, сърцето, черния дроб, далака, бъбреците, тестисите, костния мозък и лумбалните прешлени) извън хрущяла. Тежко вакуолирани и балонирани хондроцити се намират в трахеята, хомеопатията, прешлените и тироидния хрущял с дезорганизирана извънклетъчна матрица и лоша осификация. Появата на пенести клетки и макрофаги е показана в белия дроб, аортата, сърдечните клапи, сърдечния мускул, трахеята, висцералните органи и костния мозък. При синдром на Morquio B булбарните конюнктивални биопсии показват интрацитоплазмени вакуоли.

Мукополизахаридозата тип VI

Мукополизахаридозата тип VI, известна също като синдром на Maroteaux-Lamy, е прогресивно състояние, което причинява увеличаване на много тъкани и органи и възпаление или белези. Скелетни аномалии също са често срещани при това състояние. Степента, при която симптомите се влошават, варира в отделните засегнати индивиди. Хората с тази аномалия обикновено не показват никакви признаци на състоянието при раждането. Те често започват да показват признаци и симптоми по време на ранно детство.
Характеристиките включват голяма глава (макроцефалия), натрупване на течност в мозъка (хидроцефалия), характерни черти на лицето, които са описани като „груби“ и голям език (макроглозия). Засегнатите индивиди често развиват аномалии на сърдечната клапа, увеличен черен дроб и далака (хепатоспленомегалия) и пъпна херния. Промените в структурата на лизозомите в тъканните биопсии е очевидно, както и вакуолираните лимфоцити върху периферната кръвна утайка.

Мукополизахаридозата тип VII

Мукополизахаридозата тип VII, известна също като синдром на Сли, е прогресивно състояние, което засяга повечето тъкани и органи. Най-тежките случаи се характеризират с hydrops fetalis, състояние, при което излишъкът от течност се натрупва в тялото преди раждането. Повечето бебета с hydrops fetalis са мъртвородени или умират скоро след раждането. Други хора обикновено започват да показват признаци и симптоми на заболяването в ранна детска възраст. Характеристиките на мукополизахаридоза тип VII включват голяма глава (макроцефалия), натрупване на течност в мозъка (хидроцефалия), характерни черти на лицето, които са описани като „груби“ и голям език (макроглозия).

При всички видове кумулативни мукополизахаридози, нормалната или леко удебелена кожа показва метахроматни гранули във фибробластите, като се използва оцветяване с Гимза или толуидиново синьо. Тези метахроматични гранули са от време на време очевидни в рамките на кератиноцитите и еккринните структури. Характерното кожно изтръпване при синдрома на Хънтър показва тези гранули в дермалните фибробласти и извънклетъчния метахроматичен материал между колагенните снопове.
При всички видове мукополизахаридоза цитоплазмата на циркулиращите лимфоцити също показва тези гранули. Пациентите със синдром на Morquio показват намалена активност на N-ацетил-галактозамин-6-сулфатазата върху фибробластна култура, получена от проба от биопсия на кожата.

Автор: д-р Теодора Тотева-Петкова