Синдром на Прадер-Вили

Синдромът на Прадер-Вили (съкратено СПВ) е сравнително рядко генетично заболяване, при което седем гена в сегмент 15q11 – 13 на 15-а хромозома вкупом или частично са делетирани или не се експресират

Честотата на СПВ е между 4 и 10 на 100 хиляди раждания. Сравнително новият клон на генетиката – епигенетика, описва рестриктивно моноалелната експресия на гени – т.нар. умълчаване („импринтинг“, на англ. imprinting) според това, от кой родител е генетичният материал. Произходът на генетичния материал засегнат от синдрома ПВ е от гените на бащата. Подобно на СПВ съществува аналог, Синдром на Ейнджълман, при който придобитият от майката генетичен материал, в същия хромозомен генетичен регион – сегмент 15q11-13, е нефункционален. Повечето хора имат поне едно работещо копие на тези гени, докато хората със СПВ нямат нито едно работещо копие.

  • Клинична картина
    • Хронологични симптоми
  • Неврологично, психологично и интелектуално развитие
    • Поведение
    • Психиатрични симптоми
  • Ендокринни смущения
  • Генетични предпоставки
    • Рисковете за другите деца
    • Генетични проби
  • 5Методи за диагнозиране на СПВ
    • Симптоматичен
    • Генетичен
    • Погрешни диагнози
  • Лечение

Клинична картина

Хронологични симптоми

Най-сериозната характеристика, отличаваща синдрома, е прекалената корпулентност и патологично затлъстяване, заедно с ненаситен глад. Пациентите имат сериозни отклонения на серумните показатели на холестерол и глюкоза. Фенотипните характеристики на синдрома имат своята вътрешна хронология. Пациенти, страдащи от този синдром, обикновено се наблюдават с някои от следните отклонения:

  • По време на бременността на майката, вътреутробно (лат. In utero):
    • намалена подвижност на плода
    • чести случаи на седалищно или напречно разположение на плода
    • полихидрамниос (увеличен обем на амниотичната течност)
  • При раждане:
    • седалищно или напречно разположение на плода, налагащо Цезарово сечение
    • летаргия – сънливост
    • хипотония – понижен или липсващ мускулен тонус
    • понижен бозаен рефлекс
    • трудно започване на дишането и
    • хипоbгонадизъм – недоразвити външни полови органи
  • Като новородено
    • бавен растеж и липса на апетит
    • забавено физическо и умствено развитие и постигане на очаквани умения на развитие като седене без подкрепа, лазене, прохождане, проговаряне и т.н.
    • хиперсомния – многопродължително спане
    • страбизъм – кривогледство
    • сколbиоза – често неоткрита по време на раждане
      • Детски години
        • Неразвита или слабо развита реч
        • Некоординираност на движенията
        • полифагия – редовни преяждания и липса на мярка при храненето между 2- и 8-годишна възраст, за разлика от по-ранните проблеми с храненето
        • детско затлъстяване
        • проблеми на съня
        • нова или влошена сколиоза
      • Пубертет и юношество
        • закъсняло полово развитие и вторични белези
        • нисък ръст и закръгленост
        • определено затлъстяване
        • голяма гъвкавост на ставите
      • Следпубертетно развитие
        • безплодие (еднакво за мъжете и жените със СПВ)
        • хипогонадизъм – недоразвити полови органи
        • слабо сексуално окосмяване – по гениталиите и под мишниците, както и лицево окосмяване при мъжете
        • затлъстяване
        • липса на мускулен тонус
        • проблеми с интелектуалното развитие и обучението (има случаи на СПВ с нормална средна интелигентност)
        • със склонност към захарен диабет
        • гъвкави стави
      • Общи характерни фенотипни особености
        • голям носов мост (междуочие)
        • малки ръце и стъпала с конични пръсти
        • мека и лесно ранима (и лесно посиняваща след удар) кожа
        • коремно затлъстяване
        • високо и тясно чело
        • бадемовидни очи с тънки, обърнати навътре мигли
        • слабо телесно окосмяване, за разлика от други кръвни роднини
        • недоразвити гениталии и мускулатура
        • стриае – „раета от разтягане“ на кожата (по корема, мишниците, между бедрото и седалището и други части)

      Неврологично, психологично и интелектуално развитие

      Лицата, страдащи от СПВ, често запазват предпубертетната тенденция на затруднения при учение, усвояване на информация и абстрактно мислене. Освен това те имат проблеми с концентрацията върху умствени дейности – изключително разсеяни са. При едно проучване на Кърфс и Фрим (Curfs and Frym)  през 1992 година върху интелектуалните заложби на лица със СПВ се установяват следните наблюдения:

      Поведение

      Много често лица със СПВ се наблюдават да имат ненаситен апетит, в резултат на което още като деца или по-късно те затлъстяват и дори до изключителна крайност. За момента няма консенсус по отношение на причините на този невероятен глад, но има индикации, че нарушения върку 15-а хромозома се отразяват на нормалната функция на хипоталамуса.
      Имайки предвид, че хипоталамусът регулира много жизнени функции, в това число и апетита, много вероятно е да има връзка между генетичната повреда в региона на ПВ и поведението на ненаситен глад. За жалост, при аутопсия не се наблюдава пост мортем органична повреда на хипоталамуса на лица, които са били засегнат от СПВ .
      На биохимично ниво пациентите имат повишено ниво на хормона грелин, което се свързва със засиления апетит и затлъстяването им. Касиди споменава, че е необходимо поставяне на строги ограничения и ясни очаквания, за установяване на постоянно поведение.

      Психиатрични симптоми

      Основна трудност, изпитвана от хората с този синдром, е овладяването на вътрешни подбуди към натрапчиво принудителни действия като самоощипване, както и неспокойност . Психиатричните симптоми на параноя, халюцинации и депресия се наблюдават при близо 5 – 10% от 20-35-годишните  Психиатрични и поведенчески проблеми са най-честите причини за хоспитализация.

      Ендокринни смущения

      Няколко аспекта на СПВ подкрепят хипотезата, че при пациентите е нарушено наличието или обмяната на хормона на растежа, соматотропин. По-специално това се наблюдава в ниския ръст, занижени мускулна маса и разход на енергия, както и висок процент на тлъстини, в сравнение с намалена маса на костите. Както вече се спомена.
      Лицата със СПВ имат недоразвити полови органи (хипогонадизъм), което при някои се изразява в инфантилизъм. При мъжете, често се наблюдава крипторхизъм, а при жените, лека форма на адренархия – ранно появяване на незряла менструация (обикновено между 6- и 8-годишна възраст). Крипторхизмът при момчетата може да се поправи с хирургическа намеса, а адренархията при момичетата с хормонални препарати.

      Генетични предпоставки

      Синдромът се причинява от делетирането на бащините копия на инпринтнатите гени за малкия рибонуклеопротеинов пептид (на англ. Small nuclear ribonucleoprotein polypeptideN – SNRPN и генът NDN, заедно с групи от малки ядрени рибонуклеинови киселини (snoRNAs) SNORD64, SNORD107, SNORD108 и две копия на SNORD109, 29 копия на SNORD116(HBII-85) и 48 копия на SNORD115 (HBII-52), намиращи се върху 15-ата хромозома в района 15q11-13

      Този така наречен PWS/AS участък е вероятно повреден в резултат на случайна мутация, но съществуват няколко алтернативни генетични метода за повреда. Това са паренталната (родителската) дисомия, хромозомна транслокация и делетиране на гени на гени. Поради отпечатването (импринтинга), наследените от майката копия на тези гени са потиснати, а само бащините копия се експресират.
      При това положение и при делетирани или повредени бащини копия на тези гени, организмът остава с нефункционален участък върху 15-а хромозома. Подобно положение, но с потиснати бащини гени, се наблюдава при синдрома на Ейнджълман. Тези два синдрома са първите, при които се наблюдава явлението умълчаване (на англ. imprinting) при хората – процес на метилиране на участъци от гените и хистонови модификации за постигане на моноалелна експресия без промяна в генетичната последователност.

      Рисковете за другите деца

      Рисковете за другите деца на същите родители да имат СПВ зависят от механизма на хромозомната повреда. Ако детето със СПВ има делеция или монопарентална дисомия рискът за другите деца е по-малък от 1%, докато при спонтанна мутация на зоната за контрол на импринтинга (умълчаването) (на англ. imprinting control region) той е 50%, а при парентална хромозомна транслокация – 25%.

      Генетични проби

      За всеки един от известните генетични механизми има установен метод на генетично тестване по време на бременността. Микроделеция на едно „семейство“ от малките ядрени рибонуклеинови киселини snoRNAs – HBII-52, го изключва от някаква съществена роля за формирането на синдрома . От друга страна изследвания върху мишки и човешки генетични модели показва, че делецията на 29-те копия на SNORD116 (HBII-85) е основната причина за СПВ.

      Методи за диагнозиране на СПВ

      Фенотип на СПВ на 15-годишна възраст. Забележете отсъствието на типичните лицеви характеристики, но присъствие на леко изразено коремно затлъстяване.

      В света има повече от 400 хиляди души, които живеят със СПВ. Макар и ограничени, формите на лечение подобряват общото качество на живот и намаляват отрицателните последствия или прояви на синдрома. Колкото по-рано се постави дефинитивна диагноза, толкова по-рано може да започне хормоналната корекция и ежедневна администрация на соматотропин. Този хормон подпомага нормалния растеж и развитие, както и установява един здравословен апетит, което впоследствие се отразява положително върху теглото и намалява ненаситния глад.

      Симптоматичен

      Традиционният метод за диагноза дотогава се е опирал на описаните по-рано фенотипни характеристики. Тези характеристики и поведение обаче могат да се коригират ако рано се диагнозират и се започне някаква форма на хормонална терапия или да не се забележат, ако такава терапия е започната емпирично.
      Подобно на други синдроми, при които се наблюдава цяла гама на характерните проявления, така и при синдрома на Прадер-Вили съществуват различни по силата на проявлението си вътрешни и външни симптоми, които подлежат на промяна.
      Само добре обучен специалист може да различи някои слаби прояви на синдрома. Това прави симптоматичният метод на диагноза слабо надежден. По тези причини традиционният метод на клинична диагноза, според характерните външни черти на пациента, днес са подменени с генетичен тест.

      Генетичен

      Новородени деца със слабо изразен (вял) мускулен тонус се препоръчва да бъдат тествани генетично, особено ако друго дете на същите родители е със съществуваща диагноза СПВ. Златен стандарт за определяне на диагнозата е проверка на метилиране на ДНК за установяване на отсъствието на бащините гени в участъка 15q11-q13. Чувствителността на този вид лабораторна проба е 97%. Проверка на метилирането е особено важна при новородените или много млади индивиди, които не са достатъчно развити, за да демонстрират клинично типичните прояви на синдрома.

      Погрешни диагнози

      Често педиатри, които не са запознати добре със синдрома обясняват поведението или чертите на пациентите си с други популярни или по-често срещани състояния като трисомия 21 – Синдром на Даун. Друга причина за тази погрешна диагноза са някои характерни черти на двата синдрома, които си приличат като например затлъстяване, бадемовите (дръпнати) очи и проблеми с интелекта и поведението.
      Препоръчва се, когато се забележат отклонения в нормалното развитие на новороденото или детето, то да се прегледа от специалист педиатър или още по-добре от детски психиатър или психолог, за които се предполага да са добре запознати със СПВ. И най-сигурната диагноза си остава генетичния (ДНК) тест.

      Лечение

      Като изключим палиативните мерки чрез хормонални препарати, СПВ е нелечимо състояние. Спорт, физиотерапия, диетично хранене, обучение съобразено с интелектуалната обремененост, логопедия, и други специализирани терапии могат да подпомогнат личността да се изяви по пълноценно. Най-големият проблем пред хората с ПВ е ненаситният глад, водещ до крайно затлъстяване.
      Предписания на дневна доза соматотропин се препоръчват при деца, но не и възрастни. В течение на годините се очаква развитие на обструктивна апнея, вследствие на крайно наднормено тегло, като този вид проблем се лекува симптоматично по същия начин както и при индивиди без СПВ.