Клинична патология на сифилис

Какво е сифилис?

Сифилисът е системна, бактериална инфекция, причинена от спирохетата Treponema pallidum. Поради многобройните си протеанични клинични прояви, той е обявен за „великия имитатор.”

Произходът на сифилиса е противоречив и под голям дебат и много теории са поставени за това.

Произходът на сифилис е оспорван. Той е присъствал в Америка преди контакт с Европа и може да е бил пренесен от Америка до Европа от завръщащите се екипажи от пътуването на Христофор Колумб до Америка, или може да е съществувал в Европа преди, но да е бил неразпознат до скоро след това завръщането на Колумб. Това са съответно колумбийските и предколумбийските хипотези, като колумбийската хипотеза е по-добре подкрепена от доказателствата.

Първите писмени сведения за епидемия от сифилис в Европа се появяват през 1494 или 1495 гоина в Неапол, Италия, по време на френско нашествие (италианска война от 1494–98 г.). Тъй като се твърди, че е разпространен от френски войски, първоначално е наричан от народа на Неапол „френската болест“. През 1530 година пасторалното име „сифилис“ е използвано за първи път от италианския лекар и поет Джироламо Фракасторо, описващ опустошенията на болестта в Италия.

Причиняващият организъм, Treponema pallidum, е идентифициран за първи път от Фриц Шаудин и Ерих Хофман през 1905 година. Първото ефективно лечение на сифилис е Арсфенамин, открит от Сахачиро Хата през 1909 година по време на изследване на стотици новосинтезирани органични арсенови съединения, ръководени от Пол Ерлих. Той се произвежда и продава от 1910 година под търговското наименование Salvarsan. Това органоарсеново съединение е първото съвременно химиотерапевтично средство при клинична патология на сифилис.

През 20-ти век, тъй като и микробиологията, и фармакологията напредват значително, сифилисът, подобно на много други инфекциозни заболявания, се превърна в по-лесно управляемо бреме, отколкото в страшна и обезобразяваща мистерия, поне в развитите страни сред онези хора, които могат да си позволят да платят за навременна диагноза и лечение. Пеницилинът е открит през 1928 година, а ефективността на лечението с пеницилин е потвърдена в опити през 1943 година, по това време той се превръща в основно лечение.

Сифилисът остава съвременна чума, която продължава да страда милиони хора по света. Инфекцията прогресира през 4 етапа и може да засегне много системи на органи. За щастие, организмът трепонема все още е чувствителен към пеницилин.

Епидемиология

Сифилисът остава глобален обществен здравен проблем. Световната здравна организация оценява случаите на 12 милиона нови случая всяка година, като над 90% от тях се срещат в развиващия се свят. Въпреки че изглежда, че той намалява в края на 90-те години, поради мерките за обществено здраве и безопасни сексуални практики на групи с висок риск, честотата на сифилиса започва да се възстановява от най-ниските от 2,1 случая на 100 000 до 3,3 случая на 100 000 през 2007 година.

В международен план разпространението на сифилис варира в зависимост от региона. Сифилисът остава разпространен в много развиващи се страни и в някои райони на Северна Америка, Азия и Европа, особено Източна Европа. Най-високите проценти са в Южна и Югоизточна Азия, следвани отблизо от Субсахарска Африка. Третият най-висок процент е в регионите на Латинска Америка и Карибите. В някои региони на Сибир към 1999 година разпространението е 1300 случая на 100 000 население.

Сифилисът се среща най-често през годините на пикова сексуална активност. Повечето нови случаи се срещат при мъже и жени на възраст 20-29 години. През 2013 година процентът на първичен и вторичен сифилис е най-висок при хора на възраст 25-29 години (27 на 100 000).

Мъжете са засегнати по-често с първичен или вторичен сифилис, отколкото жените. Тази разлика варира във времето. Съотношенията между мъжете и жените при първичен и вторичен сифилис се увеличават от 1.6:1 през 1965 година до почти 3:1 през 1985 година. Мъжете с първичен и вторичен сифилис превишават жените от 10 до 1. Сред жените докладвания процент на първичен и вторичен сифилис нараства от 0,9 на 1,5 на 100 000 население годишно през 2005–2008 години и намалява на 0,9 през 2013 година.

В Съединените щати сифилисът е по-разпространен сред лицата от малцинствена раса и етническа принадлежност. Чернокожите са изложени на по-висок риск от сифилис в сравнение с всички останали расови групи. През 2013 година процентът на първичен и вторичен сифилис сред чернокожи мъже е бил 5,2 пъти по-висок от този при белите мъже (27,9 срещу 5,4 случая на 100 000 население).

Етиология

Причината за сифилиса е инфекция със спирохетата Treponema pallidum. Тя е единствено човешки патоген и не се среща естествено при други видове. Treponema pallidum е спираловидна, грамотрицателна, силно подвижна бактерия. Три други заболявания на човека са причинени от сродни подвидове Treponema pallidum, включително подвидове pertenue, pinta (подвид carateum) и bejel (подвид endemicum).
За разлика от подвид palidum, те не причиняват неврологично заболяване. Хората са единственият известен природен резервоар за подвид palidum. Не е в състояние да оцелее повече от няколко дни без домакин. Това се дължи на малкия му геном, който не успява да кодира метаболитните пътища, необходими за получаване на повечето от неговите макронутриенти. Времето за бавно удвояване е по-голямо от 30 часа. Бактерията е известна със способността си да избягва имунната система и своята инвазивност.

Сифилисът се предава главно чрез сексуален контакт или по време на бременност от майка на бебето. Спирохетата е в състояние да премине през непокътнати лигавици или компрометирана кожа. По този начин се предава чрез целувка в близост до лезия, както и при орален, вагинален и анален секс. Приблизително 30% до 60% от хората, изложени на първичен или вторичен сифилис, ще придобият заболяването.
Неговата инфекциозност е пример за това, че индивид, инокулиран само с 57 организма, има 50% шанс да бъде заразен. Повечето (60%) от новите случаи в Съединените щати се срещат при мъже, които правят секс с мъже, и при тази популация 20% от сифилиса се дължат само на орален секс. Сифилисът може да се предава чрез кръвни продукти, но рискът е нисък поради скрининг на дарена кръв в много страни. Рискът от предаване от споделяне на игли изглежда ограничен.

По принцип не е възможно да се заразите със сифилис чрез тоалетни седалки, ежедневни занимания, горещи вани или споделяне на прибори за хранене или дрехи. Това се дължи главно на това, че бактериите умират много бързо извън тялото, което прави предаването от обекти изключително трудно.

Патогенеза

Инфекцията провокира силен хуморален и клетъчно медииран имунен отговор в началото на инфекцията. Серологичните тестове показват антитела срещу T. pallidum в началния стадий на инфекцията, които остават лесно откриваеми през целия курс на инфекция и които се използват за наблюдение на отговора на терапията след лечението.
Разрешаването както на първичните, така и на вторичните прояви на инфекция корелира с развитието на клетъчни имунни отговори, както при животински модели, така и при хора. Въпреки наличието на тези бързи имунни реакции, без лечение T. pallidum е в състояние да оцелее в човешкия гостоприемник в продължение на няколко десетилетия и може да продължи да се предава или да причини увреждане на крайните органи, въпреки този отговор на домакина.

Въпреки че пациентите, които преди са били лекувани от сифилис, могат да бъдат повторно заразени, изглежда, че нелекуваните пациенти имат поне степен на имунитет към повторна инфекция. През 19-ти век в Дъблин Колс наблюдава, че сестри, които кърмят бебета с вроден сифилис, често развиват шанкър на зърното, докато майките на такива бебета не го правят, което предполага, че по някакъв начин са защитени от повторна инфекция. Това стана известно като закон на Колс.
Последващи проучвания, при които доброволци от затворници в САЩ са били инокулирани с T. pallidum, също показват, че мъжете с нелекуван сифилис не развиват шанкър на мястото на кожна инокулация, докато тези, които са били лекувани от сифилис в миналото, както и този, който не е имал инфекцията, е развил инфекция. Подобно явление, наричано „имунитет на шанкър“, е описано в заешкия модел.

На всички етапи на заболяването сифилитичните лезии се характеризират с васкулопатични промени и локални клетъчни инфилтрати, състоящи се от лимфоцити, макрофаги и плазмени клетки. Значението на клетъчните имунни отговори за съдържане на инфекцията, както и в патогенезата, се показва от наличието на грануломати, които в случай на заболяване на венците придобиват некротизиращ характер.
В първичните шанкъри преобладават CD4 + Т клетки и макрофаги, докато при лезиите на вторичния сифилис има по-голямата част от CD8 + клетките. Това е изненадващо, тъй като се смята, че T. pallidum е извънклетъчен патоген. При лезии както на първичен, така и на вторичен сифилис, при хората се наблюдава повишена експресия на Th1 цитокините интерлевкин-2 и интерферон-гама, както е наблюдавано в заешки модел. Циркулиращите Т-лимфоцити, реагиращи на трепонемални антигени, могат да бъдат открит при късен първичен сифилис и клетъчно-медииран имунен отговор пик във вторичния стадий.

Циркулиращите антитела срещу T. pallidum могат да бъдат открити скоро след появата на първичен сифилис и да достигнат високи титри, тъй като инфекцията се разпространява във вторичен етап. Човешките серуми, съдържащи антитела, могат да обездвижат T. pallidum в присъствието на комплемент – основата на стария тест за обездвижване на T. pallidum за диагностициране на сифилис – и може да блокира привързаността на организма към еукариотните клетки. Антигените, към които са насочени тези имобилизиращи антитела, не са ясни. Антитялото може също да даде пасивен имунитет в заешки модел и да засили фагоцитозата на T. pallidum in vitro.

Клинична картина

Сифилисът обикновено се класифицира в 4 етапа: първичен, вторичен, латентен и третичен. Тя може да бъде придобита или вродена. Тоест, може да се предаде или чрез интимен контакт с инфекциозни лезии (най-често), или чрез кръвопреливане (ако кръвта е събрана по време на ранен сифилис), а също така може да се предава трансплацентарно от заразена майка до нейния плод.

Първичният сифилис обикновено се придобива чрез директен сексуален контакт с инфекциозните лезии на друго лице. Приблизително 3 до 90 дни след първоначалната експозиция (средно 21 дни) на мястото на допир се появява кожна лезия, наречена шанкър. Това е класически (40% от времето) единична, твърда, безболезнена, не сърбяща язва на кожата с чиста основа и остри граници с размер приблизително 0,3–3,0 сантиметра. Лезията може да приеме почти всяка форма.
В класическата форма той се развива от макула до папула и накрая до ерозия или язва. Понякога могат да присъстват множество лезии (40%), като множество лезии са по-чести, когато се заразяват с ХИВ. Лезиите могат да бъдат болезнени или нежни (30%) и могат да се появят на места, различни от гениталиите (2–7%). Най-честото място при жените е шийката на матката (44%), пенисът при хетеросексуални мъже (99%) и анално и ректално при мъже, които правят секс с мъже (34%). Увеличаването на лимфните възли често (80%) се наблюдава около зоната на инфекция, възниква седем до 10 дни след образуването на шанкър. Лезията може да продължи три до шест седмици, ако не се лекува.

Вторичният сифилис се появява приблизително четири до десет седмици след първичната инфекция. Докато вторичното заболяване е известно с многото различни начини, по които може да се прояви, симптомите най-често включват кожата, лигавиците и лимфните възли. Възможно е да има симетричен, червеникаворозов, не сърбящ обрив по торса и краайниците, включително дланите и ходилата.
Обривът може да стане макулопапуларен или пустуларен. Може да образува плоски, широки, белезникави, брадавични лезии върху лигавиците, известни като кондилома латум. Всички тези лезии съдържат бактерии и са инфекциозни. Други симптоми могат да включват висока температура, болки в гърлото, неразположение, загуба на тегло, косопад и главоболие.
Редки прояви включват чернодробно възпаление, бъбречно заболяване, ставни възпаления, периостит, възпаление на зрителния нерв, увеит и интерстициален кератит. Острите симптоми обикновено отзвучават след три до шест седмици. Около 25% от хората могат да проявят рецидив на вторични симптоми. Много хора, които са с вторичен сифилис (40–85% от жените, 20–65% от мъжете) не съобщават, че преди това са имали класическия шанкър на първичен сифилис.

Латентният сифилис се определя като притежаващ серологично доказателство за инфекция без симптоми на заболяване. Освен това той е описан като ранен (по-малко от 1 година след вторичен сифилис) или късен (повече от 1 година след вторичен сифилис) в Съединените щати. Обединеното кралство използва граница от две години за ранен и късен латентен сифилис. Ранният латентен сифилис може да има рецидив на симптомите в 25% от случаите. Късният латентен сифилис е асимптоматичен и не е толкова заразен, колкото ранен латентен сифилис.

Третичният сифилис може да се появи приблизително 3 до 15 години след първоначалната инфекция и може да бъде разделен на три различни форми: гумозен сифилис (15%), късен невросифилис (6,5%) и сърдечно-съдов сифилис (10%). Без лечение, една трета от заразените хора развиват третична болест. Хората с третичен сифилис не са заразни.

Гумозен сифилис или късен доброкачествен сифилис обикновено се появява от 1 до 46 години след първоначалната инфекция, средно 15 години. Този стадий се характеризира с образуването на хронични гуми, които са меки, туморовидни топки с възпаление, които могат да варират значително по размер. Те обикновено засягат кожата, костите и черния дроб, но могат да се появят навсякъде.

Невросифилисът се отнася до инфекция, включваща централната нервна система. Може да възникне рано, било то безсимптомно или под формата на сифилистичен менингит, или късно като менинговаскуларен сифилис, обща пареза, което е свързано с лош баланс и мълниеносни болки в долните крайници. Късният невросифилис обикновено се проявява 4 до 25 години след първоначалната инфекция.
Менинговаскуларният сифилис обикновено се проявява с апатия и припадъци и обща пареза с деменция и tabes dorsalis. Също така може да има зеници на Аргил Робъртсън, двустранни малки зеници, които се стесняват, когато човек се фокусира върху близки предмети (акомодационен рефлекс), но не се ограничават, когато са изложени на ярка светлина (зеничен рефлекс).

Сърдечно-съдовият сифилис обикновено се появява 10-30 години след първоначалната инфекция. Най-честото усложнение е сифилитичният аортит, което може да доведе до образуване на аневризма на аортата.

Вроденият сифилис е този, който се предава по време на бременност или по време на раждане. Две трети от сифилистичните бебета се раждат без симптоми. Честите симптоми, които се развиват през първите няколко години от живота, включват уголемяване на черния дроб и далака (70%), обрив (70%), треска (40%), невросифилис (20%) и възпаление на белите дробове (20%). Инфекцията по време на бременност също е свързана със спонтанен аборт.

Патологични характеристики

Първичната кожна лезия на сифилис, шанкър, започва като малка макула, разширява се до папула, която може да варира в диаметър от 0,5 до 1,0 сантиметра, след което прогресира до безболезнена ерозия или язва и в крайна сметка заздравява след курс 3 до 8 седмици. Класическият шанкър е самотен, кръгъл или овален, има остри индуцирани ръбове и твърда бутонна хрущялна основа с изпъкнала ерозирана повърхност и цвят на сурова шунка. Тя показва тънък серозен секрет и хеморагична граница без гной.

Хистологично ранният шанкър във формата на макула и папула показва подуване и пролиферация на ендотелни клетки и периваскуларен моноядрен инфилтрат. Организмите могат да бъдат идентифицирани чрез сребърни петна или имуномаркиране главно около засегнатите съдове или долен слой на епидермиса, фигура 1. По-късно, с оклузия на съдовете и увеличаване на моноядрената клетъчна инфилтрация, епидермалната повърхност става ерозирана и в крайна сметка се забива, оставяйки язва. Епидермисът има акантоза в края на лезията и изтънява към центъра на лезията, където инфилтрират възпалителните клетки.
В основата на ерозираната зона е плътен инфилтрат от лимфоцити и макрофаги, с различен брой плазмени клетки в дермата. В края на лезията възпалението става по-малко плътно и се състои от периваскуларен маншет с мононуклеарни клетки. Съдовият ендотел показва подуване и пролиферация, но няма данни за активен васкулит (няма левкокластичен васкулит/имунен комплекс, медииран васкулит). Шанкърът лекува с минимални белези, тъй като организмите се изчистват.

Хистологичните особености на вторичния сифилис са доста променливи и показват както епидермални, така и/или кожни промени с различна плътност на възпалителните клетки като плазмени клетки и неутрофили (фигура 2). Учени изброяват съзвездието от хистологични находки при вторичен сифилис, подредени с намаляваща честота като: широко разширени кръвоносни съдове (96%), големи ендотелни клетки (96%), епидермална хиперплазия (85%), възпалителен инфилтрат, който затъмнява дермо-епидермалния възел (85%), налични плазмени клетки (85%), папиларните дермални меланофаги (82%), повърхностен и дълбок инфилтрат (82%), оток или удебеляване на папиларната дерма (78%), фокална паракератоза (63%), екстрахирани червени кръвни клетки (63%), некротични кератиноцити (56%), неутрофили в дермата (44%), мащабна кора (41%), неутрофили, разпръснати в епидермиса (37%), спонгиформни пустули (26%), само повърхностен инфилтрат (18%), налични еозинофили (18%), изтънен епидермис (15%), неутрофили в екриновите канали (11%) и улцерация (4%).
Най-общо моделът на възпалителната реакция на тъканите е или лихеноиден (подобен на lichen planus) и/или псориазиформен (подобен на псориазис). Лихеноидната форма се отличава с лентоподобен лимфоцитен инфилтрат в близост до епидермиса, находка, обща с лихен планус. Хиперкератозата и паракератозата, свързани с мононуклеарния инфилтрат в горната част на дермата, и нарушаването на дермално-епидермалния възел, могат да приличат на лихен планус. Организмите могат да бъдат идентифицирани както в епидермиса, така и в дермата. Лезиите както на псориазис, така и на lichen planus имат дермални мононуклеарни инфилтрати, но степента на възпаление обикновено е много по-обширна при лезии на вторичен сифилис, простиращи се в дълбоката дерма и с преобладаващо периваскуларно местоположение.

Съдовите промени са ограничени до подуване и пролиферация на ендотела, свързани с натрупване на периваскуларни моноядрени клетки. Уместно наблюдение е, че вирулентният T. pallidum е в състояние да активира култивирани ендотелни клетки in vitro. Въпреки че макрофагите и плазмените клетки преобладават при вторични лезии, при 25% от лезиите плазмените клетки могат да отсъстват или са много редки и се наблюдават в различна степен около съдовете в останалите 75% от лезиите, без особено преобладаване във връзка към останалите типове клетки.
Въпреки това, когато присъстват, плазмените клетки са полезни диагностично, тъй като помагат за разграничаване на сифилис от лихен планус, псориазис и много други кожни лезии. В допълнение, инфилтратите на плазмените клетки подчертават активен хуморален имунен отговор при вторичен сифилис. Промяната в клетъчния състав на възпалителния инфилтрат най-вероятно отразява продължителността и прогресията на лезията, като лимфоцитите преобладават през първите няколко дни, последвани от увеличаване на участието на макрофагите и по-късно образуване на грануломи.

Гумата е форма на гранулом при клинична патология на сифилис. Гранулом се образува, когато причината за възпалението (чуждо тяло или инфекциозен агент) не се отстранява лесно или инактивира от макрофаги. Местната устойчивост на чужд материал или инфекциозни или неинфекциозни антигени води до събиране на макрофаги. Макрофагите в гумата проявяват епителиоиден вид и съдържат непълно усвоени вътреклетъчни отломки. Някои макрофаги са многоядрени клетки, получени от макрофаги, претърпели ядрено, но не цитоплазмено разделение. Тези макрофаги често са подредени около централна некротична зона, по същество стениращи се от некротичната тъкан. Централната зона може да съдържа жизнеспособни организми (особено в случай на туберкулоза), които са отделени от околната тъкан.
Гумата може да прогресира от широко клетъчен характер (моноядрен или епителиоиден) до излекуван (белег), ако организмите могат да бъдат елиминирани, но може да продължи да се разширява, разгражда (некроза) и да улцерира, ако организмите и/или техните антигени продължават. Околните епителиоидни клетки са различен брой лимфоцити, плазмени клетки, макрофаги, заедно с фибробласти и белези на съединителната тъкан, в зависимост от стадия на прогресията на лезията. Гумата е най-характерната лезия на третичния сифилис. По принцип той е по-малко клетъчен от класическия туберкулоиден гранулом и има тенденция да има широки, неправилни ацелуларни зони със запазени очертания на остатъчни структури (призрачни клетки), а не описан район на казеозна некроза, който е заобиколен от епителиоидни хистиоцити.
В допълнение, гумите са придружени от по-малко лимфоцити и повече плазмени клетки, отколкото обикновено се наблюдават при туберкулоидни грануломи. Наличието на некрози и плазмени клетки диференцира гумите от саркоидозата. Фенотипът на гума е в съответствие с относителна липса на клетъчен имунитет. Трябва да се отбележи, че плазмените клетки могат да бъдат малко при някои лезии на третичен сифилис, подобни на вторичния сифилис.

Късните външни кожни лезии на сифилиса представляват или остатъчни ефекти от заздравяването на вторични лезии, или късни „сифилиди“ (всяка кожна или лигавична лезия на третичен сифилис). Гумите обикновено са самотни, започват като дълбоки отоци, които в крайна сметка се разяждат. Микроскопски, гумите показват големи участъци от некроза, заобиколени от лимфоцити, макрофаги, многоядрени гигантски клетки, плазмени клетки и фибробласти.
Артериите са инфилтрирани от възпалителни клетки и често показват endarteritis obliterans. Петната от сребро обикновено са отрицателни за организмите. Остатъците от вторичните лезии, наблюдавани при латентен сифилис, включват атрофия (депресирана зона), хиперпигментация поради следвъзпалителна пигментна инконтиненция или депигментация, вторична за разрушаване на меланоцитите по време на активния възпалителен стадий. Сифилитичната левкодерма е термин, прилаган към депигментираните области, които най-често се наблюдават на шията и раменете.
Те обикновено се появяват по време на лечебния стадий на вторичния сифилис. Трепонемите са идентифицирани в leukoderma syphiliticum чрез електронна микроскопия и в кожни гуми чрез директна имунофлуоресценция, имунохистохимия и полимеразно.верижна реакция. В допълнение към изброените по-горе инфекциозни и възпалителни грануломатозни нарушения, диференциалната диагноза трябва да включва немеланомни ракови заболявания на кожата, за късни сифилиди, които показват големи граници около централна язва (поради псевдоепителиоматозна епидермална хиперплазия).

Тъй като инфекцията със сифилис може да обхване всеки орган на тялото, лезиите на хроничен или третичен сифилис водят до огромно разнообразие от симптоми и констатации. В патологично отношение, както е посочено по-горе, лезиите на третичния сифилис на вътрешните органи могат да бъдат разделени на три общи категории:

• реакции на моноядрени клетки, подобни на тези на вторичния сифилис на кожата
• гуми
• деструктивни или дегенеративни промени, вторични за загуба на съдово или нервно снабдяване

Лезиите на третичния сифилис на съдовата система включват локализирани гуми в стените на съдовете или миокарда и вторични лезии като аневризма на аортата, коронарна оклузия и клапна недостатъчност. Мононуклеарното възпаление се наблюдава във ваза-вазорум, малките кръвоносни съдове, които доставят стените на по-големите артерии.
Това възпаление може да прогресира до значително увреждане на артериалната стена, а след това до образуване на аневризма и разкъсване, относителна често срещана причина за смърт при недостатъчно лекуван третичен сифилис. Възпалението на аортните клапи също се проявява при съдов сифилис. Причинява отделяне и свиване на клапните листове, което води до аортна недостатъчност и сърдечна недостатъчност. Възпалението на стената на аортата предизвиква своеобразно натрупване и сгъстяване на ендотела.
Възпалението в основата на аортата може да доведе до стесняване на остията на коронарните артерии, а участието на коронарните ускорява натрупването на атеросклеротични плаки. Тези лезии могат да причинят инфаркт на миокарда. Изолираните гуми могат да се появят в самото сърце, а малки стени се наблюдават в стените на съдовете, по-специално в адекватните съдове, свързани с по-дифузно възпаление. Облитеративният ендартерит се наблюдава свързан с други вторични и третични лезии и може да бъде медииран чрез отлагане на имунен комплекс.

Хистологичните промени на късния сифилис в лимфните възли се отличават с капсулна и перикапсулна фиброза, фоликуларна хиперплазия, заместване на дифузната кора чрез натрупване на хистиоцити и гигантски клетки, листове от плазмени клетки в междуфоликуларните области и ендартерит. Гумите могат да присъстват и в лимфните възли. Тези патологични промени най-вероятно отразяват възпалителни реакции от грануломатозен тип към инфекция.

Автор: д-р Теодора Тотева-Петкова