Клинична патология на треска Ласа

Какво е треска Ласа?

Треската Ласа, известна още като хеморагична треска на Ласа, е вид вирусна хеморагична треска, причинена от аренавирус. Много от заразените от вируса не развиват симптоми. Когато се появят симптоми, те обикновено включват температура, слабост, главоболие, повръщане и мускулни болки. По-рядко може да има кървене от устата или стомашно-чревния тракт.
Рискът от смърт веднъж заразен е около един процент и често се появява в рамките на две седмици от появата на симптомите. Сред тези, които оцелеят около една четвърт, имат загуба на слуха, която се подобрява в рамките на три месеца в около половината от тези случаи.

Описанията на заболяването датират от 50-те години на миналия век. През 1969 година мисионерската сестра Лора Уайн се разболяла от мистериозна болест, която се заразила от родилка в Ласа, село в щат Борно, Нигерия. След това е транспортирана до Джос, Нигерия, където е починала. Впоследствие две други жени се заразяват, едната, от които е петдесет и две годишната медицинска сестра Лили Пиньо, която се грижи за Лора Уайн.
Проби от Пиньо са изпратени в Йейлския университет в Ню Хейвън, където за първи път е изолиран нов вирус, който по-късно ще бъде известен като Lassa mammarenavirus. До 1972 година е установено, че мултимаматният плъх Mastomys natalensis е основният резервоар на вируса в Западна Африка, способен отделя вируса в урината и фекалиите си, без да проявява видими симптоми.

Епидемиология

Треската Ласа е сравнително често срещана в Западна Африка, включително страните от Нигерия, Либерия, Сиера Леоне, Гвинея и Гана. Има около 300 000 до 500 000 случаи, които водят до 5000 смъртни случая годишно. Една оценка определя броя на 3 милиона случая годишно.

Прогнозите при клинична патология на треска Ласа са усложнени от липсата на леснодостъпна диагноза, ограничената инфраструктура за обществено здравно наблюдение и високото групиране на честотата в близост до вземане на проби с висока интензивност.

Районите с висок риск за заболяването са близо до западните и източните части на Западна Африка. От 2018 година поясът Ласа включва Гвинея, Нигерия, Сиера Леоне и Либерия. Към 2003 година 10-16% от хората в Сиера Леоне и Либерия, приети в болница, са имали вируса. Честотата на смъртността при тези, които са хоспитализирани за заболяването, е около 15-20%. Изследванията показват двойно увеличаване на риска от инфекция за хората, които живеят в непосредствена близост до човек със симптоми на инфекция през последната година.

Зоните с висок риск не могат да бъдат добре дефинирани от каквито и да било известни биогеографски или екологични прекъсвания, с изключение на мултимаматния плъх, по-специално Гвинея (районите Киндия, Фарана и Нзерекоре), Либерия (най-вече в графствата Лофа, Бонг и Нимба), Нигерия (в около 10 от 36 щата) и Сиера Леоне (обикновено от областите Кенема и Кайлахун). По-рядко се среща в Централноафриканската република, Мали, Сенегал и други близки страни, а по-рядко все още в Гана и Демократична република Конго. Бенин имаше своите първи потвърдени случаи през 2014 година, а Того имаше първите си потвърдени случаи през 2016 година.

От 2013 година разпространението на треската Ласа извън Западна Африка беше много ограничено. В Европа са описани 20 до 30 случая, причинени от внос чрез заразени лица. Установено е, че тези случаи, открити извън Западна Африка, имат висок риск за смърт поради забавяне на диагнозата и лечението, тъй като не са запознати с риска, свързан със симптомите. Импортираните случаи не се проявяват в по-големи епидемии извън Африка поради липса на предаване от хора на хора в болнични условия. Изключение е имало през 2003 година, когато медицинският работник се е заразил, преди лицето да прояви ясни симптоми.

Огнища на треска Ласа има в Нигерия през 2018 година и се разпространява в 18 от щатите на страната. Това е най-голямото огнище регистрирано дотогава. Към 25 февруари 2018 година има 1081 заподозрени случая и 90 съобщени за смърт.

Етиология

Ласа вирусът е член на Arenaviridae, семейство с едноверижни РНК вируси с отрицателен смисъл. По-конкретно това е аренавирус от стар свят, който е обвита, едноверижна и бисегментирана РНК. Този вирус има както голям, така и малък геномен участък, като към днешна дата са идентифицирани четири линии: Josiah (Сиера Леоне), GA391 (Нигерия), LP (Нигерия) и щам AV.

Ласа вирусът обикновено се разпространява от хора от други животни, по-специално от мултимаматна мишка или африкански плъх, наричан още Mastomys natalensis. Това е може би най-често срещаната мишка в екваториална Африка, често срещана в човешките домакинства и се яде като деликатес в някои райони.

Мултимаматната мишка може бързо да произведе голям брой потомство, има тенденция да колонизира човешки селища, повишавайки риска от контакт с гризачи и хора, и се среща в западните, централните и източните части на африканския континент.

След като мишката се превърне в носител, тя ще отделя вируса през остатъка от живота си чрез изпражнения и урина, създавайки достатъчно възможности за излагане. Вероятно вирусът се предава чрез контакт с изпражненията или урината на животни, които имат достъп до зърнени складове в резиденции. Няма проучване с доказано присъствие в кърмата, но високото ниво на виремия предполага, че е възможно.

Хората, които са изложени на по-висок риск от заразяване с инфекцията, са тези, които живеят в селските райони, където са открити мастроми и където санирането не е широко разпространено. Инфекцията обикновено се случва чрез пряко или косвено излагане на животински екскременти през дихателните пътища или стомашно-чревния тракт. Смята се, че вдишването на малки частици от инфекциозен материал (аерозол) е най-значимото средство за експозиция.
Възможно е да се придобие инфекцията чрез наранена кожа или лигавици, които са директно изложени на инфекциозен материал. Установено е предаване от човек на човек, което представлява риск от заболяване за здравните работници. Вирусът присъства в урината между три и девет седмици след заразяването и може да се предава в спермата до три месеца след заразяване.

Патогенеза

Основните мишени на вируса са антиген-представящи клетки, главно дендритни и ендотелни клетки. През 2012 година бе съобщено как нуклеопротеинът от ласавирусен нуклеопротеин саботира вродения отговор на имунната система на домакина. Като цяло, когато патоген влезе в гостоприемник, вродената защитна система разпознава свързаните с патогена молекулни модели (PAMP) и активира имунен отговор.
Един от механизмите открива двуверижна РНК, която се синтезира само от вируси с отрицателен смисъл. В цитоплазмата рецептори на двуверижна РНК, като RIG-I (ретинова киселина, индуцируема ген I) и MDA-5 (свързан с диференциране на меланома ген 5), откриват двуверижната РНК и инициират сигнални пътища, които транслоцират IRF-3 (регулаторен фактор на интерферона 3) и други транскрипционни фактори към ядрото. Транслоцираните транскрипционни фактори активират експресията на интерферони алфа и бета и те инициират адаптивен имунитет. Нуклеопротеина кодиран в Lassa mammarenavirus е от съществено значение за вирусна репликация и транскрипция.

Един възможен механизъм, участващ в патогенезата на треска Ласа, може да бъде предизвикана от инфекция предизвикване на неконтролирана експресия на цитокини, подобна на тази, наблюдавана при сепсис. Тази хипотеза е подкрепена от експериментални данни, получени от случай на фатална треска Ласа, внесена в Германия през 2000 година. При този пациент, който е починал от многоорганна недостатъчност и хеморагичен шок, провъзпалителните цитокини, интерферон гама и тумор некротичен фактор алфа се повишават до изключително високи нива малко преди смъртта.
В друго проучване обаче не се наблюдава повишаване на нивата на двата цитокина в изследваните фатални случаи, което предполага, че нивата на тези цитокини са или повишени само при малка част от пациентите или за много кратък период това ще изисква често вземане на проби за откриване.

Друга възможност е имуносупресията, предизвикана от вируси, да бъде включена в патогенезата на тежка треска Ласа. По този начин, инфекцията не успява да активира произведени от моноцити дендритни клетки и макрофаги от човешки произход. Заразените дендритни клетки не успяват да отделят провъзпалителни цитокини, не увеличават костимулиращите молекули като CD40, CD80 и CD86 и лошо индуцират пролиферацията на Т-клетки. Понижаването на имунните реакции, причинено от ласа инфекция, демонстрирано in vitro, също е в съгласие с резултатите от клиничните наблюдения, показващи, че фаталният изход на Ласа треска корелира с ниските нива или липсата на интерлевкин-8 и индуциращ интерферонен протеин 10.

Клинична картина

Инкубационният период при клинична патология на треска Ласа варира от 7 до 21 дни. Клинично заболяване започва като грипоподобно заболяване, характеризиращо се с треска, обща слабост и неразположение, които могат да бъдат придружени от кашлица, болки в гърлото и силно главоболие. Гастроинтестинални прояви като гадене, повръщане и диария също са често срещани. Диференциалната диагноза на Ласа треска въз основа на представените симптоми може да бъде проблематична поради многото други остри недиференцирани фебрилни заболявания, разпространяващи се в Западна Африка.
Въпреки че хеморагичните прояви не са важна характеристика на треска Ласа, вероятно смущаването на съдовата функция е централно за патобиологията, тъй като признаците на повишена съдова пропускливост, като оток на лицето и плеврален и перикарден излив, показват лошо прогноза за изхода от заболяването. Възстановяването обикновено започва в рамките на 8 до 10 дни от началото на заболяването.
В тежки случаи състоянието на пациента се влошава бързо между 6-ия и 10-ия ден на заболяването с тежък белодробен оток, остър респираторен дистрес синдром, клинични признаци на енцефалопатия, понякога с кома и припадъци и терминален шок. Често се наблюдава кървене от повърхности на лигавиците. Въпреки това обикновено не е от голямо значение да предизвика шок сам по себе си. Сензоневрална глухота се наблюдава често при пациенти в късните стадии на заболяването или в ранна реконвалесценция при оцелели.

Физикалният преглед на пациентите след появата на треска често разкрива гноен фарингит, двустранни конюнктивални кръвоизливи, оток на лицето и генерализирана коремна нежност.

Патологични характеристики

Макроскопските патологични промени могат да включват плеврален излив, белодробен оток, асцит и хеморагични прояви в стомашно-чревната лигавица. Микроскопски констатации включват хепатоцелуларна некроза и апоптоза (фигура 1), некроза на далака, адренокортикална некроза, леко мононуклеарни интерстициален миокардит без некроза на миокардни влакна, алвеоларен оток с капилярна конгестия и лек интерстициален пневмонит и интерстициален нефрит.

Основните и най-честите лезии на заболяването при хора се срещат в черния дроб. Има четири основни характеристики на Ласа вирусен хепатит:

• фокална цитоплазмена дегенерация на хепатоцити, предполагаща фагоцитирани апоптотични фрагменти
• произволно разпределена мултифокална хепатоцелуларна некроза
• моноцитна реакция към некротични хепатоцити
• хепатоцелуларни митози

Тези морфологични ефекти не се наблюдават еднакво във всички случаи, но в някои случаи могат да бъдат открити едновременно. Въз основа на степента на чернодробно увреждане са предложени три общи нозопоетични фази за разделяне на пациенти с фатална Ласа треска на категории по отношение на патогенните събития при фатален хепатит.
Първата фаза, активно хепатоцелуларно увреждане, се определя от наличието на фокална цитоплазмена дегенерация с под 20% от хепатоцитите, подложени на некроза. Тази фаза може да представлява късния стадий на виремно разпространение и ранно клетъчно увреждане, което най-вероятно е причинено от директно вирусно действие, а не медиирано от клетъчен имунен отговор, тъй като лимфоцитна инфилтрация не се открива.
Втората фаза, пикът на хепатит Ласа, се характеризира с 20-50% некроза на хепатоцитите, широко разпространена фокална цитоплазмена дегенерация и ограничена фагоцитна инфилтрация. Това се предполага не само прогресивно хепатоцелуларно увреждане, но също така и ранно възстановяване на черния дроб чрез фагоцитно отстраняване на некротични хепатоцити и регенерация на нови клетки.
Третата фаза, чернодробното възстановяване, се определя от по-малко от 10% от хепатоцелуларната некроза, отсъствие на фокална цитоплазмена дегенерация и ясни доказателства за митози, които показват регенерация на черния дроб. Интересно е, че не е наблюдавана корелация между степента на чернодробна некроза и химичните показатели за увреждане на черния дроб, като повишени нива на аспартат аминотрансфераза, аланин трансаминаза и лактат дехидрогеназа в серума. Като цяло е видно, че нивото на увреждане на черния дроб може да варира драстично при пациенти, които умират от треска Ласа. Следователно може да се заключи, че чернодробното заболяване е необходимо, но не достатъчно условие във веригата от патологични събития, които водят до фатален изход.

Преобладаващото разпределение на некроза на слезката е наблюдавано в маргиналната зона на периартериоларната лимфоцитна обвивка. Внимателно изследване на тънки тъканни секции разкрива наличието на фибрин в допълнение към остатъците от некротични клетки.

Микроскопско изследване на надбъбречните жлези показа изразени сферични, хиалинови, ацидофилни цитоплазмени включвания в клетки в близост до zona reticularis и медула. В повечето случаи тези клетки изглеждат адренокортикални. Освен това се открива мултифокална адренокортикална клетъчна некроза, която е най-силно изразена в zona fasciculata и често е свързана с фокална възпалителна реакция. Въпреки това, във всички изследвани случаи надбъбречната некроза е лека и над 90% от клетките на надбъбречната кора изглежда жизнеспособни.

Автор: д-р Теодора Тотева-Петкова