Клинична патология на Денга

Какво е Денга?

Денга треската е тропическа болест, пренасяна от комари, причинена от вируса на денга. Симптомите обикновено започват три до четиринадесет дни след заразяване. Те могат да включват висока температура, главоболие, повръщане, мускулни и ставни болки и характерен кожен обрив. Възстановяването обикновено отнема два до седем дни. В малка част от случаите заболяването се развива в тежка денга, известна още като хеморагична треска на денга, което води до кървене, ниски нива на тромбоцитите в кръвта и изтичане на кръвна плазма, или до синдром на денга шок, където се наблюдава опасно ниско кръвно налягане.

Денга се разпространява от няколко вида женски комари от типа Aedes, главно A. aegypti. Вирусът има пет вида. Инфекция с един тип обикновено дава имунитет през целия живот на този тип, но само краткосрочен имунитет към останалите. Последващата инфекция с различен тип увеличава риска от тежки усложнения.

Първият запис на случай на вероятна треска от денга е в китайска медицинска енциклопедия от династията Джин (265–420 г. сл. Хр.), която се отнася до „водна отрова“, свързана с летящи насекоми. Основният вектор, A. aegypti, се разпространява от Африка през 15-ти до 19-ти век, което отчасти се дължи на засилената глобализация, свързана с търговията с роби. Има описания на епидемиите през 17 век, но най-правдоподобните ранни съобщения за епидемиите от денга са от 1779 и 1780 години, когато епидемия обхваща цяла Азия, Африка и Северна Америка. От това време до 1940 година епидемиите са рядкост.

През 1906 година е потвърдено предаването от комарите Aedes, а през 1907 година денга е втората болест (след жълта треска), за която е показано, че е причинена от вирус. По-нататъшните проучвания на Джон Бъртън Клиланд и Джоузеф Франклин Силер завършват основното разбиране на предаването на денга.

Произходът на испанската дума „dengue“ не е сигурен, но вероятно произлиза от „dinga“ в суахилската фраза „Ka-dinga pepo“, която описва болестта като причинена от „зъл дух“. За робите в Западната Индия, които са заразени с денга, се казвало, че имат стойка и походка на денди, а болестта била известна като „денди треска“.

Епидемиология

Денга е често срещана в повече от 120 страни. През 2013 година причинява около 60 милиона симптоматични инфекции по целия свят, като 18% са приети в болница и около 13 600 са смъртните случаи. За десетилетието на 2000-те години се смята, че 12 страни в Югоизточна Азия имат около 3 милиона инфекции и 6000 смъртни случая годишно. През 2019 година Филипините обявиха национална епидемия от денга поради смъртта, достигнала 622 души през тази година. Отчита се в поне 22 страни в Африка, но вероятно присъства във всички тях с 20% от населението в риск. Това го прави една от най-често срещаните болести, пренасяни от вектори в целия свят.

Инфекциите най-често се придобиват в градската среда. През последните десетилетия разрастването на селата, градовете и градовете в областите, в които е често срещано, и увеличената мобилност на хората увеличи броя на епидемиите и разпространяващите се вируси. Денга треската, която някога е била ограничена до Югоизточна Азия, сега се е разпространила в Южен Китай, страни в Тихия океан и Америка и може да представлява заплаха за Европа.

Коефициентите на денга се увеличават 30 пъти между 1960 и 2010 години. Смята се, че това увеличение се дължи на комбинация от урбанизация, прираст на населението, увеличаване на международните пътувания и глобалното затопляне. Географското разпределение е около екватора. От 2,5 милиарда души, които живеят в райони, където е обичайно, 70% са от Азия и Тихия океан.
Инфекцията с денга е на второ място след маларията като диагностицирана причина за треска сред пътуващите, които се връщат от развиващия се свят. Това е най-често срещаното вирусно заболяване, предавано от членестоноги, и има тежест на заболяването, изчислена на 1600 години на живот, адаптирани към инвалидността на милион население. Световната здравна организация счита денга като една от седемнадесет пренебрегвани тропически болести.

Подобно на повечето арбовируси, вирусът на денга се поддържа в природата в цикли, които включват предпочитани кръвосмучещи вектори и гръбначни гостоприемници. Вирусите се поддържат в горите на Югоизточна Азия и Африка чрез предаване от женски комари Aedes – от видове, различни от A. aegypti, към тяхното потомство и нисши примати. В градовете вирусът се предава предимно от силно опитомения A. aegypti.
В селските райони вирусът се предава на хората от A. aegypti и други видове Aedes, като A. albopictus. И двата вида имат разширяващи се ареали през втората половина на 20 век. Във всички условия заразените нисши примати или хора значително увеличават броя на циркулиращите вируси на денга, в процес, наречен амплификация. Една прогноза оценява, че изменението на климата, урбанизацията и други фактори могат да доведат до над 6 милиарда души, изложени на риск от инфекция от денга до 2080 година.

Етиология

Вирусът на денга е РНК вирус от семейство Flaviviridae, род Flavivirus. Други представители на същия род включват вирус на жълта треска, вирус Zika, вирус на енцефалит на Сейнт Луис, вирус на японски енцефалит, вирус на енцефалит, пренасян от кърлежи и вирус на хеморагична треска в Омск. Повечето се предават от членестоноги (комари или кърлежи), поради което се наричат и арбовируси (вируси, пренасяни от членестоноги).

Геномът на вируса на денга (генетичен материал) съдържа около 11 000 нуклеотидни бази, които кодират трите различни типа протеинови молекули (C, prM и E), които формират частицата на вируса и седем други неструктурни протеинови молекули (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5), които се намират само в заразени гостоприемни клетки и са необходими за репликация на вируса. Има пет щама на вируса, наречени серотипове, от които първите четири се обозначават като DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4. Петият тип е обявен през 2013 година. Разликите между серотипите се основават на тяхната антигенност.

Вирусът на денга се предава главно от комари Aedes, по-специално A. aegypti. Други видове Aedes, които предават болестта, включват A. albopictus, A. polynesiensis и A. scutellaris. Хората са основният гостоприемник на вируса, но той също циркулира в нечовешки примати. Инфекцията може да бъде придобита чрез еднократно ухапване. Женски комар, който приема кръвна храна от човек, заразен с денга, по време на първоначалния фебрилен период от 2 до 10 дни, сам се заразява с вируса в клетките, облицоващи червата му.
Около 8–10 дни по-късно вирусът се разпространява в други тъкани, включително слюнчените жлези на комара и впоследствие се отделя в слюнката му. Изглежда вирусът няма вредно въздействие върху комара, който остава заразен за цял живот. Aedes aegypti е особено ангажиран, тъй като предпочита да снася яйцата си в съдове с изкуствена вода, да живее в непосредствена близост до хората и да се храни с хора, а не с други гръбначни животни.

Денга може да се предаде и чрез заразени кръвни продукти и чрез даряване на органи. В страни като Сингапур, където денга е ендемична, рискът се изчислява между 1,6 и 6 на 10 000 трансфузии. Съобщава се за вертикално предаване (от майка на дете) по време на бременност или при раждане. Съобщават се и други начини на предаване от човек на човек, включително сексуално предаване, но са много необичайни. Генетичната вариация на вирусите на денга е специфична за региона, което предполага, че установяването на нови територии е сравнително рядко, въпреки че денга се появява в новите региони през последните десетилетия.

Патогенеза

Когато комар, пренасящ вируса на денга, ухапва човек, вирусът навлиза в кожата заедно със слюнката на комара. Той се свързва с и влиза в белите кръвни клетки и се възпроизвежда вътре в клетките, докато те се движат по цялото тяло. Белите кръвни клетки реагират, като произвеждат няколко сигнални протеина, като цитокини и интерферони, които са отговорни за много от симптомите, като треска, грипоподобни симптоми и силни болки.
При тежка инфекция производството на вируси вътре в организма се увеличава значително и могат да бъдат засегнати много повече органи (като черен дроб и костен мозък). Течността от кръвния поток изтича през стената на малките кръвоносни съдове в кухини на тялото поради пропускливост на капилярите.
В резултат на това в кръвоносните съдове циркулира по-малко кръв и кръвното налягане става толкова ниско, че не може да достави достатъчно кръв на жизненоважните органи. Освен това, дисфункцията на костния мозък поради инфекция на стромалните клетки води до намален брой на тромбоцитите, които са необходими за ефективно съсирване на кръвта. Това увеличава риска от кървене, другото основно усложнение при клинична патология на денга.

След като попадне вътре в кожата, вирусът се свързва с клетките на Лангерханс (популация дендритни клетки в кожата, която идентифицира патогени). Вирусът навлиза в клетките чрез свързване между вирусни протеини и мембранни протеини в клетката на Лангерганс, по-специално лектините от тип С. Неспецифичният рецептор за чужд материал върху дендритните клетки, изглежда е основната точка на влизане.
Дендритната клетка се премества в най-близкия лимфен възел. Междувременно вирусният геном се превежда в свързани с мембрана везикули в ендоплазмения ретикулум на клетката, където апаратът за синтез на протеини в клетката произвежда нови вирусни протеини, които репликират вирусната РНК и започват да образуват вирусни частици.
Незрелите частици на вируса се транспортират до апарата на Голджи, частта от клетката, където някои от протеините получават необходимите захарни вериги (гликопротеини). Вече зрелите нови вируси се освобождават чрез екзоцитоза. След това те са в състояние да влязат в други бели кръвни клетки, като моноцити и макрофаги.

Първоначалната реакция на заразените клетки е да произвеждат интерферон, цитокин, който повдига много защитни средства срещу вирусна инфекция чрез вродената имунна система, като увеличава производството на голяма група протеини. Изглежда, че някои серотипове на вируса на денга имат механизми за забавяне на този процес.
Интерферонът също активира адаптивната имунна система, което води до генерирането на антитела срещу вируса, както и Т-клетки, които директно атакуват всяка клетка, заразена с вируса. Генерират се различни антитела. Някои се свързват тясно с вирусните протеини и ги насочват за фагоцитоза (поглъщане от специализирани клетки и унищожаване), но някои свързват вируса по-малко и се появяват вместо това да доставят вируса в част от фагоцитите, където той не е унищожен, но може да се репликира допълнително.

Имунопатологията на тежката денга остава неразбрана напълно. Повечето пациенти, които развиват тежка денга, са имали предишна инфекция с един или повече серотипове на вируса. Когато индивидът е заразен с друг серотип (тоест вторична инфекция) и произвежда ниски нива на неутрализиращи антитела, тези антитела, насочени срещу 1 от 2 повърхностни протеина (протеин от прекурсорната мембрана и протеин от обвивката), когато са свързани с макрофаги и моноцитни рецептори, е предложено да неутрализират вируса и вместо това да образуват комплекс антиген-антитяло.

Това води до повишено навлизане на вируса в макрофаги, носещи имуноглобулин G-рецептори, което позволява неконтролирана вирусна репликация с по-високи вирусни титри и повишено производство на цитокини и активиране на комплемента, явление, наречено „усилване на антителата“.

Засегнатите макрофаги освобождават вазоактивни медиатори, които увеличават съдовата пропускливост, което води до съдово изтичане, хиповолемия и шок. Този механизъм, заедно с отделните вариации на гостоприемника и вируса, играе активна роля в патогенезата.

Някои изследователи предполагат, че Т-клетъчната имунопатология може да играе роля с повишена активация на Т-клетки и апоптоза. Повишени концентрации на интерферон са регистрирани 1-2 дни след появата на треска по време на симптоматични вторични инфекции. Активирането на цитокини, включително тумор некротичен фактор-алфа, разтворим CD8 и разтворими интерлевкин-2 рецептори, е свързано с тежестта на заболяването.

Няколко скорошни проучвания са изследвали причините за тромбоцитопенията при денга. Лабораторните и проучвания при хора предполагат пряка зависимост между активирането и изчерпването на тромбоцитите, като рязък спад се наблюдава на 4-ти ден от треската. В тези активирани тромбоцити са открити голям брой геноми на вируса на денга. Повишено свързване на комплемента С3 и имуноглобулин-G също е открито на повърхността на тези тромбоцити. В допълнение към активирането на тромбоцитите е установено, че инфекцията активира вътрешния път на апоптоза, с повишена повърхностна експозиция на фосфатидилсерин, изчерпване на митохондриите и активиране на каспаза 3 и 9.

Клинична картина

Обикновено хората, заразени с вируса на денга, са безсимптомни (80%) или имат само леки симптоми като неусложнена треска. Други имат по-тежко заболяване (5%) и в малка част е животозастрашаващо. Инкубационният период (време между експозицията и появата на симптомите) варира от 3 до 14 дни, но най-често е от 4 до 7 дни. Следователно е малко вероятно пътешествениците, които се връщат от ендемични райони, да имат денга, ако треска или други симптоми започнат повече от 14 дни след пристигането си у дома.
Децата често изпитват симптоми, подобни на тези на обикновената настинка и гастроентерит (повръщане и диария) и имат по-голям риск от тежки усложнения, въпреки че първоначалните симптоми обикновено са леки, но включват висока температура.

Характерните симптоми на денга са треска с внезапно начало, главоболие, мускулни и ставни болки и обрив. Алтернативното наименование на денга, „треска на костите“, идва от свързаните мускулни и ставни болки. Ходът на инфекцията е разделен на три фази: фебрилна, критична и реконвалесцентна.

Фебрилната фаза включва висока температура, потенциално над 40°C и е свързана с генерализирана болка и главоболие. Това обикновено трае два до седем дни. Могат да се появят и гадене и повръщане. Обрив се появява при 50–80% от тези със симптоми през първия или втория ден на симптомите като зачервена кожа или по-късно в хода на заболяването (дни 4-7), като обрив, подобен на морбили. Наблюдава се и обрив, описан като „бели острови в червено море“. На този етап могат да се появят някои петехии, както и леко кървене от лигавиците на устната и носната кухини. Самата треска е в природата класически двуфазна или седловидна, спира и след това се възобновява за един или два дни.

При някои хора болестта преминава в критична фаза, докато треската отшумява. През този период се наблюдава изтичане на плазма от кръвоносните съдове, което обикновено трае един до два дни. Това може да доведе до натрупване на течност в гръдната и коремната кухина, както и до изчерпване на течността от кръвообращението и намаляване на кръвоснабдяването на жизненоважни органи.
Възможно е също да има дисфункция на органите и силно кървене, обикновено от стомашно-чревния тракт. Шокът (шоков синдром на денга) и кръвоизливът (хеморагична треска на денга) се срещат при по-малко от 5% от всички случаи на денга. Обаче тези, които преди това са били заразени с други серотипове на вируса на денга („вторична инфекция“), са на повишен риск. Тази критична фаза, макар и рядка, се среща сравнително по-често при деца и млади хора.

Следва реконвалесцентна фаза с резорбция на изтичащата течност в кръвообращението. Това обикновено трае два до три дни. Подобрението често е поразително и може да бъде придружено от силен сърбеж и забавен сърдечен пулс. Друг обрив може да се появи или с макулопапуларен, или с васкулитен вид, който е последван от лющене на кожата. По време на този етап може да възникне състояние на претоварване с течност. Ако засегне мозъка, това може да причини намалено ниво на съзнание или припадъци. Усещането за умора може да продължи седмици при възрастни.

Патологични характеристики

Макроскопските и микроскопски патологични изследвания на тъкани, взети при аутопсия, показват дифузни петехиални кръвоизливи на повечето органи, както и серозни изливи в перикардната, плевралната и перитонеалната кухини. Микроскопски се установяват периваскуларен оток и загуба на целостта на ендотелните връзки. Антигенът на денга може да бъде демонстриран в ендотелни клетки, но няма видимо увреждане на кръвоносните съдове или ендотелните клетки.

В черния дроб средно зоналната некроза е често срещана и често е неразличима от патологичните промени, причинени от вируса на жълтата треска. Телата на Councilman са чести. В мозъка са наблюдавани отоци и кръвоизливи, но патологични промени, свързани с енцефалит, няма. Въпреки това, неотдавнашните изолации на вируса на денга от мозъка и цереброспиналната течност и производството на интратекални антитела в последния предполагат, че понякога вирусът преминава кръвно-мозъчната бариера. Има повишена пролиферация на ретикулоендотелиални клетки в костния мозък, далака, лимфните възли и белите дробове. Смята се, че повечето от наблюдаваните морфологични отклонения са резултат от дисеминирана вътресъдова коагулация и шок.

Биопсичните изследвания на обрива, наблюдавани при клинична патология на денга, показват лимфоцитен васкулит в дермата.

Автор: д-р Теодора Тотева-Петкова