Синдром на Рей

Синдромът на Рей се характеризира с остра невъзпалителна енцефалопатия и/или чернодробна недостатъчност. През 1963 г. R. D. K. Reye (австралийски патолог) описва за първи път този синдром като самостоятелна нозологична единица в Австралия, а няколко месеца по-късно, G. M. Johnson го описва в Съединените щати.

Студия с подобни прояви са описани още през 1929 година. Въпреки че етиологията на синдрома на Рей е неизвестна, състоянието обикновено се проявява, след вирусни заболявания, най-вече на горните дихателни пътища, грип, варицела, или гастроентерит, и  е свързана с употребата на аспирин по време на заболяването.

Откриването на вродени грешки на обмяната на веществата и определяне на токсини, които имат прояви, подобни на тези на синдрома на Рей и до рязко намаляване на употребата на аспирин при деца са направили диагностика и проява на синдрома на Рей изключително редки.

Като се има предвид, че проявите на синдрома на Рей не са уникални за него, а също така са наблюдавани и при други заболявания и при положение, че няма специфичен тест за доказване на синдрома на Рей, диагнозата трябва да бъде чрез изключване.

С разбирането, че Рей синдромът се среща рядко, диагнозата трябва да се имат предвид в диференциалната диагноза при всяко дете с повръщане и променено психическо състояние.

Диагностични критерии

Диагностични критерии от Центъра за контрол на заболяванията и превенция на САЩ (CDC) са, както следва:

  • Остра невъзпалителна енцефалопатия с промяна в съзнанието
  • Чернодробна дисфункция с чернодробна биопсия показва мастна метаморфоза или повече от 3-кратно увеличение на аланин аминотрансферазата (ALT), аспартат аминотрансферазата (AST), и / или нивата на амоняк
  • Липса на друго обяснение за мозъчния оток и чернодробната патология
  • Гръбначномозъчна течност с WBCs (обикновено лимфоцити) – 8/mm3 или по-малко (8 X 109 / l или по-малко)
  • Мозъчна биопсия – наличие на мозъчен оток без възпаление

Навременното разпознаване и лечение са от съществено значение за предотвратяване на смъртта и за оптимизиране на вероятността за възстановяване, без остатъчни неврологични увреждания. Когато критериите са разработени, специфичните изследвания за други състояния не са необходими.

Ретроспективната преоценка на пациенти с диагноза синдром на Рей, които са оцелели разкрива, че при много, ако не и при повечето, е налице вродена грешка в метаболизма (Inborn errors of metabolism – IEM). Много от тези IEM дори не са били описани, когато синдрома на Рей е бил доказан.

Вродените грешки в метаболизма, които могат да наподобят Рей синдром включва дефекти в окисляването на мастните киселини, аминокиселините, органичните ацидопатии, цикъла на уреята, дефекти и нарушения на въглехидратната обмяна.

Други заболявания, които трябва да се имат предвид при диференциалната диагноза на синдрома на Рей са вирусните инфекции, нервно-мускулни заболявания, нежеланите лекарствени реакции и токсичните експозиции към химикали и растения, които водят до нарушения и хепатоцелуларна енцефалопатия.

Патогенеза

Патогенезата е неясна, но изглежда за включване на митохондриалната дисфункция, за инхибирането на окислителното фосфорилиране и бета-окислението на мастните киселини, трябва да има инфектирано с вирус чувствително лице. Дифузно увреждане на митохондриите

Хистологични промени

Хистологичните промени включват цитоплазмена мастна вакуализация в хепатоцитите, отоци в астроцитите и загуба на неврони в мозъка, оток и мастната дегенерация на проксималните каналчета в бъбреците. Всички клетки са плеоморфни, налице е и „набъбване“ на митохондриите, които са в намален брой, също и изчерпване на гликогена и минимално възпаление на тъканите. Чернодробната митохондриална дисфункция води като резултат до хиперамониемия, за която се смята, че предизвиква оток на астроцитите, което от своя страна води до мозъчен оток и повишено вътречерепно налягане.

Епидемиология

Статистика за синдрома на Рей започва през 1973 година. Върхът от 555 регистрирани случая, докладвани на Центъра за контрол на заболяванията и превенция на САЩ (CDC) е през 1979-1980. Между 1-ви декември, 1980 година и 30 ноември 1997 г, са били съобщени 1207 случаи на синдром на Рей при пациенти под 18 години. През този период, честотата е 0,15-0,88 случая на 100 000 деца на година. Честотата намалява от 1980 г. насам, когато правителството на САЩ е предупредило за връзка между синдрома на Рей и аспирина (ацетилсалицилова киселина). През периода 1985 – 1986 г. са регистрирани 100 случая. През 1987-1993 г. максималните докладвани случаи са 36 на година (0.03-0.06 случая на 100 000 на година). Преди 1970 г. повечето случаи, които са отговаряли на критериите за синдром на Рей са били диагностицирани като енцефалит или интоксикация с наркотици.

Драматичното намаляване на честотата на синдрома на Рей от 1980 г. насам се дължи до голяма степен на намаляване на употребата на аспирин при деца и напредък в диагностициране на вродените грешки в метаболизма (Inborn errors of metabolism – IEM), както и поради идентифицирането на токсини и лекарства, които предизвикват симптоми, идентични със симптомите при Рей синдром. Освен това, вероятно съществуват и случаи по време на пиковите години, които не отговарят напълно на критериите и е възможно укриване на случаи в последните години от лекари. Възможно е също и докладване на случаи, които не са потвърдени в първите години след откриване на заболяването.

В Обединеното кралство, са докладвани 597 случая между 1981 и 1996 година. Честотата на случаи на Рей синдром е намалял рязко в периода след 1983-1984 от 0,63 / 100 000 ( при деца по- малки от 12 години) до 0,11 случая на 100 000 през 1990-1991 г., след предупреждения за връзка между синдрома на Рей и аспирин през 1986 година.

Смъртност и прогноза на заболяването

Смъртността е намаляла от 50% на по-малко от 20% в резултат на ранната диагностика, признаване на леки случаи и агресивна терапия. Смъртта обикновено се дължи на мозъчен оток и повишено вътречерепно налягане, но може да се дължи на миокардна дисфункция, сърдечно-съдов колапс, дихателна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, стомашно-чревно кървене, епилептичен статус, или сепсис. Пациентите, могат да се възстановят напълно, но често имат и неврологични нарушения.

Разпространение, възраст, расови особености, пол

Расово разпространение на синдрома на Рей в САЩ – според статистическите наблюдения на Центъра за контрол на заболяванията и превенция на САЩ (CDC) през 1980-1997  са засегнати: 93% бели; 5% афроамериканци.

Рей синдромът засяга равномерно двата пола. Пиковата възраст е между 5 и 14 години. Рей синдромът рядко се наблюдава при новородени или лица на възраст над 18 години. В афро-американците, 67% от пациентите са на възраст до 1 година, в сравнение със само 12% при белите пациенти.

Симптоми

Признаците и симптомите на синдрома на Рей включват:

  • Продължително повръщане, с или без клинично значима дехидратация
  • Енцефалопатия при афебрилни пациенти с минимална или липсваща жълтеница
  • Хепатомегалия при 50% от пациентите

Стадии на Рей синдрома

Lovejoy първоначално описва клиничните стадии от 1 до 5. Hurwitz променя тези стадии от 0 до 5 (включва неклиничния стадий 0), а Центъра за контрол на заболяванията и превенция на САЩ (CDC) използва класификацията на Hurwitz и добавя стадий 6.

Стадиите са, както следва:

  • Стадий 0 – Предупреждение, нарушения на историята и резултатите от лабораторията в съответствие със синдром на Рей, няма клинични прояви
  • Стадий 1 – Повръщане, сънливост и отпуснатост
  • Стадий 2 – Безпокойство, раздразнителност, агресивност, дезориентация, делир, тахикардия, хипервентилация, разширени зеници с бавна реакция, хиперрефлексия, положителни Babinski, и липса подходящ отговор на вредни стимули
  • Стадий 3 – Кома, декортикационна ригидност, неадекватна реакция на вредни стимули
  • Стадий 4 – дълбока кома, децеребрационна ригидност, фиксирани и разширени зеници, загуба на окуловестибуларни рефлекси и дисконюгиран втренчен поглед
  • Стадий 5 – Гърчове, вяла парализа, липса на дълбоки сухожилни рефлекси, липса на зенична реакция и спиране на дишането
  • Стадий 6 – Пациенти, които не могат да бъдат класифицирани, защото те са били лекувани с кураре или друго лекарство, което променя нивото на съзнание

Етиология на синдрома на Рей

Вирусните заболявания и салицилатите са най-добре документираните причини за синдрома на Рей. За други лекарства и токсини, дали синдромът на Рей е следствие или е Рей – подобен синдром не е ясно. Няколко вродени грешки на метаболизма, пораждат Рей подобни синдроми.

  • Вирусните заболявания – особено грипен вирус, грип А, варицела-зостер вирус
  • Салицилати – аспиринът е лекарството, класически свързано със синдрома на Рей. Връзката със салицилати е доказана при редица епидемиологични изследвания по целия свят. По-малко от 0,1% от децата, които са приемали аспирин развиват Рей синдром, но повече от 80% от пациентите с диагноза синдром на Рей са приемали аспирин през последните 3 седмици. Причинно-следствена връзка между синдрома на Рей и салицилати, не е окончателно установена, ин витро проучване показва, че салицилати намаляват бета-окислението на дълговерижните мастни киселини.
  • Парацетамол, тетрациклин, валпроева киселина, зидовудин, диданозин и антиеметици се свързват с Рей или Рей-подобен синдром.
  • Асоциация с Рей или Рей-подобен синдром включва инсектициди, хербициди, афлатоксини, бои, разредител за бои; масло от Azadirachta indica (Neem,Margosa); хепатотоксични гъби; хипоглицин в Ackee (Vegetable Brain, Achee, Akee Apple или Akee, на латински – Blighia sapida) и билкови лекарства с атрактилозид, гликозид намерен в екстракти на клубена на Laureola Callilepis.

Етиология на синдрома на Рей

Вирусните заболявания и салицилатите са най-добре документираните причини за синдрома на Рей. За други лекарства и токсини, дали синдромът на Рей е следствие или е Рей – подобен синдром не е ясно. Няколко вродени грешки на метаболизма, пораждат Рей подобни синдроми.

  • Вирусните заболявания – особено грипен вирус, грип А, варицела-зостер вирус
  • Салицилати – аспиринът е лекарството, класически свързано със синдрома на Рей. Връзката със салицилати е доказана при редица епидемиологични изследвания по целия свят. По-малко от 0,1% от децата, които са приемали аспирин развиват Рей синдром, но повече от 80% от пациентите с диагноза синдром на Рей са приемали аспирин през последните 3 седмици. Причинно-следствена връзка между синдрома на Рей и салицилати, не е окончателно установена, ин витро проучване показва, че салицилати намаляват бета-окислението на дълговерижните мастни киселини.
  • Парацетамол, тетрациклин, валпроева киселина, зидовудин, диданозин и антиеметици се свързват с Рей или Рей-подобен синдром.
  • Асоциация с Рей или Рей-подобен синдром включва инсектициди, хербициди, афлатоксини, бои, разредител за бои; масло от Azadirachta indica (Neem,Margosa); хепатотоксични гъби; хипоглицин в Ackee (Vegetable Brain, Achee, Akee Apple или Akee, на латински – Blighia sapida) и билкови лекарства с атрактилозид, гликозид намерен в екстракти на клубена на Laureola Callilepis.